La macroglobulinemia de Waldenström es un tipo poco frecuente de linfoma que puede evolucionar de formas muy diferentes según el paciente. Ahora, un equipo de investigadores de Clínic-IDIBAPS, en el marco del Clínic Barcelona Comprehensive Cancer Centre, ha liderado un estudio que aporta nueva información sobre los mecanismos que impulsan esta evolución y permiten que determinadas poblaciones de células tumorales acaben dominando la enfermedad.
El trabajo, publicado en la revista HemaSphere, ha sido coordinado por Carlos Fernández de Larrea, jefe del Servicio de Hematología del Clínic y del grupo Mieloma, amiloidosis, macroglobulinemia y otras gammapatías del IDIBAPS; David F. Moreno, investigador del mismo grupo; y Ferran Nadeu, investigador del grupo Patología molecular en neoplasias linfoides del IDIBAPS.
El estudio ha combinado tecnologías de análisis de última generación a nivel de célula única para caracterizar el origen, la expansión y la heterogeneidad de las células tumorales en pacientes con gammapatía monoclonal IgM de significado incierto (IgM MGUS), macroglobulinemia de Waldenström indolente y macroglobulinemia de Waldenström sintomática.
Una enfermedad rara con una evolución muy variable
La macroglobulinemia de Waldenström es un tipo poco frecuente de linfoma que se origina en linfocitos B y que se caracteriza por la producción de una proteína denominada inmunoglobulina M (IgM). La evolución de la enfermedad es muy heterogénea: algunas personas pueden permanecer años sin síntomas, mientras que en otros casos la enfermedad progresa y requiere tratamiento.
Antes de que aparezca la enfermedad sintomática, algunos pacientes presentan una fase premaligna conocida como gammapatía monoclonal IgM de significado incierto. Comprender cómo se produce la transición entre estas etapas es una de las principales cuestiones abiertas en este campo de investigación.
Los estadios iniciales presentan múltiples clones de células B
El análisis de más de 130.000 células individuales procedentes de muestras de médula ósea y sangre de pacientes reveló que las fases iniciales de la enfermedad se caracterizan por la coexistencia de diversos clones de linfocitos B. En cambio, en las formas más avanzadas de macroglobulinemia de Waldenström suele predominar un único clon tumoral.
Según los investigadores, esta observación sugiere que la enfermedad evoluciona a partir de un escenario inicial más diverso, en el que diferentes poblaciones celulares compiten entre sí hasta que una de ellas adquiere ventajas biológicas que le permiten expandirse y convertirse en dominante.
Los mecanismos que favorecen la expansión del clon tumoral
El estudio identificó diversas características moleculares que diferencian las células tumorales dominantes del resto de células B presentes en los pacientes. Los investigadores observaron que estas células presentan una actividad especialmente elevada de algunos genes y mecanismos reguladores asociados al crecimiento y la supervivencia celular.
Estos resultados aportan nuevas pistas sobre por qué algunos clones celulares acaban imponiéndose al resto y se convierten en los principales responsables de la progresión de la enfermedad. “Entre los posibles protagonistas de este proceso, hemos identificado diversos marcadores moleculares que podrían ayudar a caracterizar mejor las células tumorales y entender cómo se expanden”, explica David F. Moreno.
Alteraciones genéticas asociadas a la progresión de la enfermedad
El análisis genético mostró que determinadas alteraciones cromosómicas son más frecuentes en los pacientes con formas de la enfermedad de mayor riesgo. Entre ellas destaca la pérdida de un fragmento del cromosoma 6, una alteración que estudios previos ya habían relacionado con una evolución clínica menos favorable.
Los investigadores también confirmaron la presencia de mutaciones características de la macroglobulinemia de Waldenström, como la del gen MYD88, y observaron que algunas de estas alteraciones pueden aparecer en fases muy iniciales, antes de que una población de células tumorales llegue a predominar sobre las demás.
“Estos resultados sugieren que algunos de estos cambios genéticos podrían proporcionar ventajas de crecimiento a determinados clones celulares y contribuir así a la evolución de la enfermedad”, señala Ferran Nadeu.
La influencia del entorno inmunitario
La investigación muestra que las células tumorales no evolucionan de forma aislada, sino que mantienen una estrecha relación con otras células presentes en la médula ósea. En concreto, el estudio detectó una comunicación especialmente intensa entre las células tumorales dominantes y los monocitos, un tipo de glóbulo blanco implicado en la respuesta inmunitaria.
Esta observación refuerza la idea de que el entorno que rodea a las células tumorales puede influir en el desarrollo de la enfermedad y abre nuevas vías de investigación para comprender mejor estos mecanismos.
Una nueva perspectiva sobre el origen y la evolución de la enfermedad
“Gracias a la integración de información genómica, transcriptómica y epigenética a nivel de célula única, hemos podido reconstruir con gran precisión cómo evoluciona la macroglobulinemia de Waldenström”, señala Carlos Fernández de Larrea. “Los resultados indican que la enfermedad emerge de un contexto inicial en el que conviven diferentes clones de linfocitos B, pero en el que progresivamente uno de ellos adquiere ventajas biológicas que le permiten expandirse por encima del resto”, añade.
El trabajo contribuye a comprender mejor los mecanismos que impulsan la progresión de la macroglobulinemia de Waldenström e identifica nuevos elementos que podrían ser útiles para mejorar la clasificación de los pacientes y orientar futuras estrategias terapéuticas, aunque estos resultados deberán validarse en estudios más amplios.
Referencia
Moreno DF, Nadeu F, Casado-Peláez M, Mata C, Márquez-López I, Fernández MA, Vaqué S, Medina E, Llobregat H, Garrote M, Mañé J, Cardús O, Rodríguez-Lobato LG, de Daniel A, Cibeira MT, Gremen Oliveira T, Kulaeva E, Lozano E, Colomer D, Rosiñol L, van Boxtel R, Esteller M, Fernández de Larrea C. Clonotypic characterization defines B-cell drivers of clonal expansion and intratumor heterogeneity in IgM monoclonal gammopathies. Hemasphere. 2026 Sep 12;10(9):e70456. doi: 10.1002/hem3.70456.
