Clínic Barcelona

Alteraciones en las interacciones entre orgánulos dentro de las neuronas provocan obesidad

Marc Claret, investigador del Laboratorio de Diabetes y Obesidad del IDIBAPS, Ramon Gomis, director de l’IDIBAPS, y Enric Banda, director del Área de Ciencia Investigación y Medio Ambiente de la Obra Social "la Caixa", han presentado esta mañana en CosmoCaixa el trabajo sobre las causas de la obesidad que hoy publica la revista Cell y destaca en su portada. Es bien sabido que la hormona leptina juega un papel central sobre la regulación en el cerebro de la sensación de hambre. Cuando hemos ingerido suficientes alimentos esta molécula, secretada por el tejido adiposo, inhibe el apetito. Muchas personas obesas son resistentes a los efectos de la leptina a pesar de tener grandes cantidades de ésta circulando en sangre, pero se desconocen las causas moleculares por las que aparece esta resistencia.

Un trabajo encabezado por el Dr. Marc Claret, investigador Miguel Servet-ISCIII del IDIBAPS, describe el papel central de la Mitofusina-2 en las neuronas POMC en este proceso. El estudio, con Marc Schneeberger, investigador predoctoral (Universitat de Barcelona), como primer firmante e impulsado por la Obra Social "la Caixa" en el marco del programa de RecerCaixa de la Obra Social "la Caixa" y la ACUP, ha logrado protagonizar la portada del último ejemplar de la revista Cell.

Trabajos anteriores habían descrito que las neuronas hipotalámicas resistentes a los efectos de la leptina, que frena las ganas de ingerir alimentos, presentaban estrés en su retículo endoplasmático. El retículo endoplasmático es un orgánulo de la célula encargado, entre otras funciones, de la formación y maduración de las proteínas codificadas en el genoma y su distribución por la célula o fuera de ella. Cuando este orgánulo no funciona correctamente las proteínas no quedan bien formadas y se acumulan, impidiendo que se desarrollen con normalidad algunas funciones celulares. El trabajo encabezado por investigadores del IDIBAPS demuestra cómo este estrés del retículo endoplasmático viene precedido de una separación física entre el retículo endoplasmático y las mitocondrias.

Las mitocondrias son un orgánulo celular relacionado con la generación de energía que está tomando protagonismo en investigaciones relacionadas con patologías como la fibrosis hepática o las enfermedades neurodegenerativas. Las mitocondrias son numerosas en las células y a menudo están unidas al retículo endoplasmático gracias a la proteína Mitofusina-2. Cuando los ratones investigados en este trabajo ingerían una dieta rica en grasas, los niveles de Mitofusina-2 en las neuronas POMC disminuían. Como consecuencia, el retículo endoplasmático y las mitocondrias se despegaban provocando el estrés en el retículo endoplasmático y la aparición de resistencia a los efectos de la leptina.

Para entender con más detalle el papel de la Mitofusina-2 en el desarrollo de la resistencia a la leptina y la obesidad, se generaron ratones transgénicos que carecían de Mitofusina-2 en las neuronas POMC. Estos animales comen más, ganan peso excesivo debido a una acumulación de grasa y tienen los sistemas de saciedad y de gasto energético alterados. La causa de estas alteraciones es la presencia de estrés en el retículo endoplasmático de las neuronas POMC, lo que impide la liberación de un neuropéptido que suprime el apetito. Cuando se revierte el estrés en el retículo endoplasmático, mediante un tratamiento farmacológico, estas alteraciones se normalizan y los ratones recuperan un comportamiento normal.

Así pues, este trabajo publicado en Cell demuestra que una dieta rica en grasas puede alterar el mecanismo de regulación del apetito a través de su efecto sobre la proteína Mitofusina-2 de las neuronas POMC del hipotálamo. Este descubrimiento describe, por primera vez, un mecanismo molecular que permite relacionar el estrés de retículo endoplasmático, la resistencia a la leptina y la desregulación del apetito y el peso corporal. Algunos de los experimentos se han realizado en colaboración con el grupo del Dr. Antonio Zorzano, experto en Mitufosina-2, del Institut de Recerca Biomèdica (IRB), y con el del Dr. Tamas L. Horvath de la Universidad de Yale, un equipo que firma otro trabajo sobre este tema en el mismo ejemplar de Cell pero basado en otro tipo de neuronas. El estudio, que es uno de los primeros proyectos seleccionados dentro del programa RecerCaixa de la Obra Social "la Caixa" y la ACUP, describe un mecanismo molecular que tiene un papel central en una de las principales epidemias de la sociedad moderna, la obesidad. Ahora habrá que seguir trabajando para estudiar sus posibilidades como diana terapéutica.

RecerCaixa es un programa de impulso a la investigación científica de excelencia en Cataluña promovido por la Asociación Catalana de Universidades Públicas (ACUP) y la Obra Social ”la Caixa”. Esta iniciativa se puso en marcha en el año 2010 con una convocatoria de ayudas a la investigación, con la intención de impulsar los mejores proyectos de investigación de los grupos e investigadores que trabajan en Cataluña, procedentes tanto de universidades públicas y privadas como de centros de investigación. En total, desde la puesta en marcha del programa en el año 2010, la Obra Social “la Caixa” ha impulsado 68 trabajos de investigación a los que ha destinado un total de 4,6 millones de euros.

El IDIBAPS - Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer - es el centro de investigación biomédica promovido por el Hospital Clínic de Barcelona, la Universidad de Barcelona, el Consejo Superior de Investigaciones Científicas y la Generalitat de Catalunya. Creado en 1996, el IDIBAPS asume el compromiso de impulsar la investigación traslacional, la innovación y el avance tecnológico en el campo de la biomedicina, a través de diferentes programas que giran en torno a enfermedades de alta prevalencia, morbilidad y mortalidad en nuestro país.

Referencia del artículo:

Marc Schneeberger, Marcelo O Dietrich, David Sebastián, Mónica Imbernón, Carlos Castaño, Ainhoa García, Yaiza Esteban, Alba Gonzalez-Franquesa, Ignacio Castrillón Rodríguez, Analía Bortolozzi, Pablo M Garcia-Roves, Ramon Gomis, Ruben Nogueiras, Tamas L Horvath, Antonio Zorzano and Marc Claret. Mitofusin-2 in POMC neurons connects ER stress with leptin resistance and energy imbalance. Cell, Volume 155, Issue 1, 172-187, 26 September 2013. 10.1016/j.cell.2013.09.003 Lea el artículo