Las células NK son un tipo de linfocito que forma parte del sistema inmunitario y que tienen, entre otras funciones, la capacidad de detectar y eliminar las células cancerosas. Sin embargo, en algunos casos las defensas del propio tumor evitan la acción de las células NK, lo que permite la proliferación de las células cancerosas. Ahora, un estudio publicado en Nature Immunology, liderado por Aura Muntasell y Anna Rea del Instituto de Investigación del Hospital del Mar, la Universidad Autónoma de Barcelona y la Universidad Pompeu Fabra, en el que ha participado un equipo investigador del Clínic-IDIBAPS, propone un nuevo enfoque para reforzar a las células NK en su lucha contra las células tumorales. Para ello han utilizado CRISPR/Cas9, una herramienta de edición genética, para eliminar un gen en estas células y hacerlas resistentes a la inhibición por parte de las células tumorales.
En modelos preclínicos de tumores de cáncer de mama HER2 positivo y de cáncer colorrectal metastásico, el objetivo era comprobar si las células NK modificadas eran capaces de superar los efectos negativos del TGF-β y la Activina A, dos moléculas que secretan las células tumorales para inhibir a las células NK. Los resultados de este estudio, en el que han participado Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunología del Clínic y del grupo Inmunogenética e inmunoterapia en la respuesta autoinflamatoria e inmunitaria del IDIBAPS, y Francesc Balaguer, jefe del Servicio de Gastroenterología e investigador del grupo Oncología gastrointestinal y pancreática del IDIBAPS, tanto en estudios in vitro como en modelos murinos, demuestran que las células NK modificadas genéticamente podían alcanzar los tumores, penetrar en ellos y destruirlos, es decir, superaban su barrera protectora. Parte de las muestras utilizadas para validar este enfoque se obtuvieron de pacientes con una variante genética patogénica en el gen SMAD4, que presentan una forma de poliposis gastrointestinal hamartomatosa y que han representado un modelo relevante para este estudio.
Para lograr estos efectos, se anuló un gen en concreto, SMAD4, implicado en la señalización del TGF-β y la Activina A. Al eliminar SMAD4, las células NK se volvieron resistentes a la inhibición por TGF-β, pero seguían conservando el resto de vías de señalización activas. En colaboración con otras instituciones, también se comprobó que aplicar esta estrategia en otros tratamientos en desarrollo basados en células NK podía potenciar su eficacia.
Hasta ahora, los tratamientos basados en linfocitos NK habían tenido éxito en tumores hematológicos, pero no habían alcanzado el mismo nivel de efectividad en tumores sólidos. Estas células NK modificadas genéticamente abren una gran oportunidad terapéutica para pacientes con tumores sólidos que actualmente son resistentes a la inmunoterapia.
El trabajo, que ha contado con la colaboración de investigadores del Karolinska Institutet de Suecia, de la empresa alemana Miltenyi y de la empresa neerlandesa Glycostem Therapeutics, se ha desarrollado en el marco de una red europea. También ha recibido el apoyo de investigadores del área de Cáncer del CIBER (CIBERONC), del área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas del CIBER (CIBERehd) y del área de Enfermedades Infecciosas del CIBER (CIBERinfec).
