El trabajo ha sido coordinado por Iñaki Martín-Subero, investigador ICREA y jefe del grupo de Epigenómica Biomédica del IDIBAPS, además de miembro de CIBERONC y Trevor Graham, director del Centro de Evolución y Cáncer del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres. Los primeros autores son Calum Gabbutt y Martí Duran-Ferrer, y han colaborado otros investigadores de España y Reino Unido además de Suecia, Suiza y Estados Unidos.
Reconstruir la historia evolutiva del cáncer a través de la epigenética
El cáncer no comienza en el momento del diagnóstico, sino que con frecuencia se desarrolla silenciosamente durante años. De forma similar a la caja negra de un avión, que registra datos del vuelo como el origen, la dirección y la velocidad, los investigadores han descubierto que la trayectoria evolutiva del cáncer -metafóricamente llamada “la caja negra del cáncer”- está codificada en el epigenoma. En concreto, se encuentra registrada en un tipo especial de marca epigenética conocida como metilación fluctuante.
Aunque tradicionalmente se ha considerado que la metilación actúa como un interruptor que activa o desactiva la expresión de genes, este estudio revela una función adicional de esta modificación. El equipo investigador ha descubierto que la célula original que dio lugar al tumor deja una firma única de metilación, una huella que no solo revela la identidad de las células tumorales, sino que también cambia a medida que el tumor crece y se diversifica. Gracias a modelos matemáticos avanzados, el trabajo ha logrado descifrar estos patrones de metilación, reconstruyendo tanto el origen como la evolución del tumor con una precisión sin precedentes, lo que también permite predecir el progreso futuro de la enfermedad.
El algoritmo desarrollado, denominado EVOFLUx, fue aplicado a 2.000 muestras de pacientes con distintos tipos de leucemias y linfomas. “Reanalizamos datos epigenéticos antiguos desde una perspectiva completamente nueva”, comenta Calum Gabbutt del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres. “Lo que antes considerábamos ruido de fondo, ahora revelaba la historia evolutiva del cáncer”, añade Martí Durán-Ferrer del IDIBAPS.
“Esta nueva herramienta nos permite leer la historia pasada del cáncer y conocer cuando se originó el tumor, a qué velocidad ha ido creciendo y si el tumor ha creado diversidad celular. Esto no solo es importante para conocer mejor la biología del cáncer, sino que también tiene aplicaciones clínicas”, añade Iñaki Martín-Subero.
Predecir la trayectoria clínica futura del cáncer con años de antelación
Partiendo de la hipótesis de que conocer el pasado de un cáncer permite anticipar su futuro clínico, el estudio analizó muestras de pacientes con cánceres linfoides, incluyendo leucemias pediátricas como la leucemia linfoblástica aguda y enfermedades de adultos como la leucemia linfática crónica.
Gracias al acceso a las historias clínicas anonimizadas, los investigadores pudieron correlacionar la evolución pasada del tumor con su agresividad. “Los cánceres cambian con el tiempo, lo que complica su tratamiento”, señala Trevor Graham. “Descubrimos que el crecimiento inicial del cáncer determina cómo evolucionará en el futuro, lo que nos permite predecir cómo progresará la enfermedad en cada paciente. Es un gran paso en el manejo personalizado de la enfermedad”.
Iñaki Martín-Subero añade: “En el caso de la leucemia linfática crónica, un tipo de cáncer que no siempre requiere tratamiento inmediato, con este nuevo test logramos predecir cuándo la enfermedad necesitará ser tratada con años de antelación”, y añade “Aunque en este estudio analizamos muestras de leucemias y linfomas, creemos que esta metodología podría funcionar con todos los tipos de cáncer”.
Colaboración internacional y apoyo institucional
El estudio, realizado en el marco del Clínic Barcelona Comprehensive Cancer Center – centro impulsado por Clínic, IDIBAPS y UB, ha sido posible gracias al apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la fundación inglesa Cancer Research UK, la Fundación La Caixa, el Consejo Europeo de Investigación (ERC) y los Institutos de la Salud de los Estados Unidos. En total, han participado 21 investigadores de 15 instituciones en cinco países.
Referencia del artículo:
Fluctuating DNA methylation tracks cancer evolution at clinical scale. Calum Gabbutt*, Martí Duran-Ferrer*, Heather Grant, Diego Mallo, Ferran Nadeu, Jacob Househam, Neus Villamor, Madlen Müller, Simon Heath, Emanuele Raineri, Olga Krali, Jessica Nordlund, Thorsten Zenz, Ivo G. Gut, Elias Campo, Armando Lopez-Guillermo, Jude Fitzgibbon, Chris P. Barnes, Darryl Shibata, José I. Martin-Subero** & Trevor A. Graham** (*primeros firmantes, ** coordinadores del estudio). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09374-4
