Un estudio reciente publicado en la revista Blood Cancer Journal ha revelado un mecanismo clave que contribuye a la progresión y resistencia del linfoma de células del manto (LCM), uno de los tipos de linfoma más agresivos y todavía incurables. La investigación ha sido liderada por Virginia Amador, jefa del grupo de investigación del IDIBAPS Caracterización funcional de mecanismos oncogénicos en neoplasias linfoides.
El linfoma de células del manto es un linfoma de células B que, a pesar de los avances terapéuticos, sigue presentando una elevada tasa de recaídas y resistencia a los tratamientos.
Una alianza molecular que impulsa el tumor
El equipo investigador se ha centrado en el estudio de una proteína concreta, el factor de transcripción SOX11, que está sobreexpresado en el 90% de los casos agresivos de LCM y, en cambio, está ausente en los indolentes.
El estudio ha analizado el “interactoma” de SOX11, es decir, el conjunto de proteínas con las que interactúa, mediante técnicas proteómicas avanzadas. De entre las 92 proteínas detectadas, destaca SMARCA4, que juega un papel fundamental en la regulación de la expresión génica.
“La interacción entre SOX11 y SMARCA4 es como una alianza que da fuerza al tumor para crecer y resistir los tratamientos”, explica Virginia Amador. “Entender este vínculo nos ha permitido identificar una vulnerabilidad que podemos aprovechar terapéuticamente”.
Uno de los avances más prometedores del estudio es la utilización de moléculas PROTAC, una tecnología emergente que permite degradar selectivamente proteínas diana. En este caso, la degradación dirigida de SMARCA4 reduce la capacidad de SOX11 para unirse al ADN y activar genes tumorales. Esto conlleva una disminución de la señalización oncogénica, supera la resistencia a fármacos como el Ibrutinib y provoca la muerte de las células tumorales.
“Es la primera vez que se demuestra que inhibir la interacción entre SOX11 y SMARCA4 puede reducir la actividad oncogénica del linfoma”, afirma Amador. “Este descubrimiento abre una nueva vía terapéutica para pacientes con LCM agresivo, que hasta ahora tenían pocas opciones”.
Implicaciones para los pacientes y la comunidad científica
Para los pacientes, especialmente aquellos con tumores SOX11 positivos, los resultados del estudio suponen una esperanza de tratamientos más eficaces y selectivos, con menos efectos secundarios. Para los investigadores, el estudio aporta datos preclínicos valiosos sobre el potencial de los PROTACs como herramienta terapéutica y abre la puerta a explorar otras interacciones moleculares relevantes.
Además, los datos generados han sido depositados en repositorios públicos como el Gene Expression Omnibus (GEO), y los modelos experimentales desarrollados pueden servir como base para futuros estudios preclínicos.
Próximas líneas de investigación
El equipo del IDIBAPS ya trabaja en tres líneas de investigación derivadas de este estudio: identificar otras proteínas que interaccionan con SOX11, estudiar las mutaciones de SMARCA4 que afectan a su interacción con SOX11, y desarrollar nuevos PROTACs dirigidos específicamente a este complejo molecular.
El estudio ha sido liderado por el grupo de Virginia Amador en el IDIBAPS y ha contado con la colaboración de equipos clínicos del Hospital Clínic de Barcelona e investigadores básicos del VHIO y de la UAB.
