Un estudi recent publicat a la revista Blood Cancer Journal ha revelat un mecanisme clau que contribueix a la progressió i resistència del limfoma de cèl·lules del mantell (LCM), un dels tipus de limfoma més agressius i encara incurables. La recerca ha estat liderada per Virginia Amador, cap del grup de recerca de l’IDIBAPS Caracterització funcional de mecanismes oncogènics en neoplàsies limfoides.
El limfoma de cèl·lules del mantell és un limfoma de cèl·lules B que, malgrat els avenços terapèutics, continua presentant una elevada taxa de recaigudes i resistència als tractaments.
Una aliança molecular que impulsa el tumor
L’equip investigador s’ha centrat en l'estudi d'una proteïna concreta, el factor de transcripció SOX11, que està sobreexpressat en el 90% dels casos agressius de LCM i, en canvi, és absent en els indolents.
L’estudi ha analitzat l’“interactoma” de SOX11, és a dir, el conjunt de proteïnes amb què interactua, mitjançant tècniques proteòmiques avançades. D’entre les 92 proteïnes detectades, destaca SMARCA4, que juga un paper fonamental en la regulació de l’expressió gènica.
“La interacció entre SOX11 i SMARCA4 és com una aliança que dona força al tumor per créixer i resistir els tractaments”, explica Virginia Amador. “Entendre aquest vincle ens ha permès identificar una vulnerabilitat que podem aprofitar terapèuticament”.
Un dels avenços més prometedors de l’estudi és la utilització de molècules PROTAC, una tecnologia emergent que permet degradar selectivament proteïnes diana. En aquest cas, la degradació dirigida de SMARCA4 redueix la capacitat de SOX11 per unir-se a l’ADN i activar gens tumorals. Això comporta una disminució de la senyalització oncogènica, supera la resistència a fàrmacs com l’Ibrutinib i provoca la mort de les cèl·lules tumorals.
“És la primera vegada que es demostra que inhibir la interacció entre SOX11 i SMARCA4 pot reduir l’activitat oncogènica del limfoma”, afirma Amador. “Aquest descobriment obre una nova via terapèutica per a pacients amb LCM agressiu, que fins ara tenien poques opcions”.
Implicacions per als pacients i la comunitat científica
Per als pacients, especialment aquells amb tumors SOX11 positius, els resultats de l’estudi suposen una esperança de tractaments més eficaços i selectius, amb menys efectes secundaris. Per als investigadors, l’estudi aporta dades preclíniques valuoses sobre el potencial dels PROTACs com a eina terapèutica i obre la porta a explorar altres interaccions moleculars rellevants.
A més, les dades generades han estat dipositades en repositoris públics com el Gene Expression Omnibus (GEO), i els models experimentals desenvolupats poden servir com a base per a futurs estudis preclínics.
Properes línies de recerca
L’equip de l’IDIBAPS ja treballa en tres línies de recerca derivades d’aquest estudi: identificar altres proteïnes que interaccionen amb SOX11, estudiar les mutacions de SMARCA4 que afecten la seva interacció amb SOX11, i desenvolupar nous PROTACs dirigits específicament a aquest complex molecular.
L’estudi ha estat liderat pel grup de Virginia Amador a l’IDIBAPS i ha comptat amb la col·laboració d’equips clínics de l’Hospital Clínic de Barcelona i investigadors bàsics del VHIO i de la UAB.
