La cirrosis, una de las principales causas de mortalidad hepática en el mundo, sigue siendo un desafío médico de primer orden. A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad, las opciones terapéuticas continúan siendo limitadas, especialmente en las fases avanzadas. Ahora, dos estudios aportan nueva luz sobre los mecanismos moleculares que explican la progresión de la cirrosis y abren la puerta a tratamientos innovadores basados en la modulación de los microARNs (miRNAs). Los trabajos están liderados por el grupo del IDIBAPS Biología Vascular Hepática, dirigido por Jordi Gracia-Sancho, quien también es jefe de grupo y director científico del Área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas del CIBER CIBEREHD. La financiación ha sido proporcionada por el Instituto de Salud Carlos III y el CIBER.
El papel de las vesículas extracelulares y del microARN miR-153-3p
El primero de los estudios, publicado en Hepatology, parte de una hipótesis innovadora: las células del hígado, en el contexto de enfermedad crónica, se envían mensajes entre sí mediante vesículas extracelulares (EVs) cargadas de miARNs, pequeñas moléculas con una gran capacidad reguladora. El equipo de Gracia-Sancho analizó cómo las EVs derivadas de hepatocitos cirróticos (hepEVs) pueden contribuir a la disfunción de las células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSECs), un proceso clave en la progresión de la cirrosis.
Mediante una combinación de modelos humanos y animales, los investigadores aislaron hepEVs de hígados sanos y cirróticos y las administraron a ratas sanas para estudiar su distribución y sus efectos sobre las LSECs. El perfil de miARNs en hepEVs cirróticas humanas, validado en modelos de rata, permitió identificar 37 miARNs disfuncionales, con especial protagonismo del miR-153-3p. Este miARN induce una desregulación génica en las LSECs asociada a inflamación y piroptosis, una forma de muerte celular inflamatoria.
Los resultados muestran que las hepEVs cirróticas son captadas principalmente por las LSECs y alteran la expresión de genes relacionados con la fibrosis, la inflamación y la muerte celular. Tanto en tejidos humanos como en modelos animales cirróticos se observó un aumento de Caspasa-1 activa y Gasdermina-D, lo que indica piroptosis endotelial. El tratamiento con un inhibidor de Caspasa-1 (VX-765) redujo la piroptosis hepática, mejorando el fenotipo endotelial y la hipertensión portal.
En palabras de Jordi Gracia-Sancho, “nuestros resultados demuestran que las vesículas extracelulares derivadas de hepatocitos cirróticos, enriquecidas en miR-153-3p, tienen un efecto nocivo sobre el endotelio hepático. La inhibición de la Caspasa-1 se presenta como una estrategia terapéutica prometedora para combatir la disfunción endotelial en la enfermedad hepática crónica.”
El miR-27b-3p: una nueva diana terapéutica
El segundo estudio, publicado en Hepatology Communications, profundiza en el papel de los miARNs endógenos en la regulación del fenotipo endotelial hepático. En este caso, el objetivo era analizar cómo la pérdida de determinados miARNs puede favorecer la desdiferenciación de las LSECs y contribuir a la disfunción microvascular del hígado en la cirrosis.
El equipo analizó la expresión global de miARNs en LSECs primarias de pacientes sanos y cirróticos (por consumo de alcohol), así como en ratas con cirrosis experimental. Se identificaron varios miARNs desregulados, destacando el miR-27b-3p como elemento clave. Su pérdida se asocia con la desdiferenciación de las LSECs, mientras que la reintroducción de miR-27b-3p mediante nanocomplejos restauró su nivel fisiológico y moduló más de 1.000 genes, inhibiendo la transición endotelial a mesenquimal.
Estos resultados sugieren que el nano-miR-27b-3p podría ser una nueva estrategia terapéutica para tratar la disfunción endotelial en las enfermedades hepáticas crónicas, abriendo la puerta a la medicina de precisión en este ámbito.
Implicaciones para el futuro
Los resultados de estos estudios representan un avance significativo en la comprensión de los mecanismos moleculares de la cirrosis y abren la puerta a nuevas estrategias terapéuticas basadas en la modulación de los miARNs. La posibilidad de intervenir en la disfunción endotelial mediante la inhibición de la Caspasa-1 o la reintroducción de miARNs específicos como el miR-27b-3p podría transformar el tratamiento de la enfermedad hepática crónica en los próximos años.
