La cirrosi, una de les principals causes de mortalitat hepàtica al món, segueix sent un repte mèdic de primer ordre. Tot i els avenços en el coneixement de la malaltia, les opcions terapèutiques continuen sent limitades, especialment en les fases avançades. Ara, dos estudis aporten nova llum sobre els mecanismes moleculars que expliquen la progressió de la cirrosi i obren la porta a tractaments innovadors basats en la modulació dels microARNs (miRNAs). Els treballs estan liderats pel grup de l'IDIBAPS Biologia Vascular Hepàtica, dirigit per Jordi Gracia-Sancho, que també és cap de grup i director científic de l'Àrea de Malalties Hepàtiques i Digestives del CIBER CIBEREHD. El finançament ha estat proporcionat per l’Instituto de Salud Carlos III i el CIBER.
El paper de les vesícules extracel·lulars i el miRNA miR-153-3p
El primer dels estudis, publicat a Hepatology, parteix d’una hipòtesi innovadora: les cèl·lules del fetge, en el context de malaltia crònica, s’envien missatges entre elles mitjançant vesícules extracel·lulars (EVs) carregades de miRNAs, petites molècules amb una gran capacitat reguladora. L’equip de Gracia-Sancho va analitzar com les EVs derivades d’hepatòcits cirròtics (hepEVs) poden contribuir a la disfunció de les cèl·lules endotelials sinusoidals hepàtiques (LSECs), un procés clau en la progressió de la cirrosi.
Mitjançant una combinació de models humans i animals, els investigadors van aïllar hepEVs de fetges sans i cirròtics i les van administrar a rates sanes per estudiar-ne la distribució i els efectes sobre les LSECs. El perfil de miRNAs en hepEVs cirròtiques humanes, validat en models de rata, va permetre identificar 37 miRNAs disfuncionals, amb especial protagonisme del miR-153-3p. Aquest miRNA indueix una desregulació gènica a les LSECs associada a inflamació i piroptosi, una forma de mort cel·lular inflamatòria.
Els resultats mostren que les hepEVs cirròtiques són captades principalment per les LSECs i alteren l’expressió de gens relacionats amb la fibrosi, la inflamació i la mort cel·lular. Tant en teixits humans com en models animals cirròtics es va observar un augment de Caspasa-1 activa i Gasdermina-D, indicant piroptosi endotelial. El tractament amb un inhibidor de Caspasa-1 (VX-765) va reduir la piroptosi hepàtica, millorant el fenotip endotelial i la hipertensió portal.
En paraules de Jordi Gracia-Sancho, "els nostres resultats demostren que les vesícules extracel·lulars derivades d’hepatòcits cirròtics, enriquides en miR-153-3p, tenen un efecte nociu sobre l’endoteli hepàtic. La inhibició de la Caspasa-1 es presenta com una estratègia terapèutica prometedora per combatre la disfunció endotelial en la malaltia hepàtica crònica.”
El miR-27b-3p: una nova diana terapèutica
El segon estudi, publicat a Hepatology Communications, aprofundeix en el paper dels miRNAs endògens en la regulació del fenotip endotelial hepàtic. En aquest cas, l’objectiu era analitzar com la pèrdua de determinats miRNAs pot afavorir la desdiferenciació de les LSECs i contribuir a la disfunció microvascular del fetge en la cirrosi.
L’equip va analitzar l’expressió global de miRNAs en LSECs primàries de pacients sans i cirròtics (per consum d’alcohol), així com en rates amb cirrosi experimental. Es van identificar diversos miRNAs desregulats, destacant el miR-27b-3p com a element clau. La seva pèrdua s’associa amb la desdiferenciació de les LSECs, mentre que la reintroducció de miR-27b-3p mitjançant nanocomplexos va restaurar el seu nivell fisiològic i va modular més de 1000 gens, inhibint la transició endotelial a mesenquimal.
Aquests resultats suggereixen que el nano-miR-27b-3p podria ser una nova estratègia terapèutica per tractar la disfunció endotelial en malalties hepàtiques cròniques, obrint la porta a la medicina de precisió en aquest àmbit.
Implicacions per al futur
Els resultats d’aquests estudis representen un pas endavant en la comprensió dels mecanismes moleculars de la cirrosi i obren la porta a noves estratègies terapèutiques basades en la modulació dels miRNAs. La possibilitat d’intervenir sobre la disfunció endotelial mitjançant la inhibició de la Caspasa-1 o la reintroducció de miRNAs específics com el miR-27b-3p podria transformar el tractament de la malaltia hepàtica crònica en els propers anys.
