Clínic Barcelona

La ASMasa es un objetivo en la lucha contra la hepatopatía alcohólica

Un trabajo reciente realizado por el equipo IDIBAPS Regulación mitocondrial de la muerte celular y esteatohepatitis, dirigido por el Dr. José Carlos Fernández-Checa del IIBB-CSIC, proporciona evidencia de la utilidad de la ácido SMasa (ASMasa) como diana terapéutica en la enfermedad hepática alcohólica (EHA). La ASMasa media la apoptosis en respuesta a los receptores de muerte celular, la quimioterapia o la radiación ionizante y se la ha identificado como a un actor importante en la fibrosis hepática. El trabajo, con Anna Fernández y Núria Matias como sus primeras autoras, se publicó en el Journal of Hepatology y fue destacado en Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology.

La EHA es un problema importante de salud relacionado con el abuso del alcohol y una de las causas principales de morbilidad y mortalidad relacionadas con el hígado. Su patogenia sigue siendo poco conocida, lo que ha limitado la disponibilidad de opciones terapéuticas eficaces. Hallazgos recientes han proporcionado pruebas de que la ácido esfingomielinasa (ASMasa) relaciona el consumo de alcohol con el estrés del retículo endoplasmático (RE), un mecanismo clave de la EHA que conduce a la esteatosis hepática y lesiones en el hígado que podría estar causado por un aumento de los niveles de homocisteína mediado por el alcohol.

Ratones knock-out para la ASMasa mostraron resistencia a la esteatosis hepática inducida por el alcohol, al aumento de la lipogénesis y al estrés del RE, unos efectos que sí se observaron en ratones normales cuando se les administraba alcohol en la dieta. Curiosamente, estos efectos fueron independientes de la hiperhomocisteinemia mediada por el alcohol. Otro hallazgo importante fue que el estrés del RE inducido por el alcohol y mediado por la ASMasa activa StARD1, un polipéptido transportador del colesterol que regula el de tráfico de colesterol mitocondrial. Por consiguiente, los ratones knock-out para la ASMasa eran insensibles al aumento de colesterol mitocondrial inducido por el alcohol y la posterior pérdida de GSH mitocondrial, que es la responsable de la sensibilización al TNF circulante y celular y de la lesión hepática. Los resultados obtenidos en ratones sin ASMasa se reprodujeron en ratones de tipo salvaje a los que se había inhibido la ASMasa farmacológicamente, y el aumento de expresión de ASMasa, StARD1 y marcadores de estrés del RE se hallaron en biopsias hepáticas procedentes de pacientes con hepatitis alcohólica aguda.

Estos resultados indican que la ASMasa puede ser tener relevancia clínica en la EHA, y justifica la necesidad de nuevos estudios clínicos.

Referencias: Fernandez A, Matias N, Fucho R, Ribas V, Von Montfort C, Nuño N, Baulies A, Martinez L, Tarrats N, Mari M, Colell A, Morales A, Dubuquoy L, Mathurin P, Bataller R, Caballeria J, Elena M, Balsinde J, Kaplowitz N, Garcia-Ruiz C, Fernandez-Checa JC. ASMase is required for chronic alcohol induced hepatic endoplasmic reticulum stress and mitochondrial cholesterol loading. J Hepatol. 2013 Oct;59(4):805-13. doi: 10.1016/j.jhep.2013.05.023. Epub 2013 May 23. Resumen del artículo

Leake I. Alcoholic liver disease: ASMase implicated in alcoholic liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Jul;10(7):384. doi: 10.1038/nrgastro.2013.104. Epub 2013 Jun 11. Resumen del artículo