El hígado está muy expuesto a bacterias y productos bacterianos, como el lipopolisacárido (LPS) procedentes del intestino, que recibe a través de la vena puerta. Para evitar una respuesta inmunitaria descontrolada, el hígado mantiene cierto estado de tolerancia. Sin embargo, este fenómeno, conocido como “tolerancia hepática”, la composición del microbioma intestinal o el contenido de LPS, pueden contribuir al desarrollo y progresión de enfermedades hepáticas, incluido el carcinoma hepatocelular.
“Existe un equilibrio delicado entre la función de tolerancia y la de vigilancia inmunitaria, que evita la propagación de patógenos. Conocer y entender los mecanismos celulares que modulan ambos procesos es clave para desarrollar inmunoterapias que permitan tratar las enfermedades hepáticas”, explican Sofía Pérez del Pulgar y Sabela Lens, investigadoras del grupo IDIBAPS Enfermedades hepáticas víricas, genéticas e inmunomediadas, liderado por Xavier Forns. Pérez del Pulgar y Lens participan en un estudio, publicado por la revista Nature, que analiza las características únicas de las células T CD8+ CD14+ dentro del hígado humano. “El trabajo investiga qué mecanismos y componentes locales inducen la reprogramación de estas células del sistema inmunitario después de adquirir la residencia de órganos. Es decir, una vez que las células se han adaptado al hígado para llevar a cabo funciones inmunoreguladoras”.
Mediante citometría de masas por imagen en muestras de hígado humano, los investigadores han observado que las células T CD8+CD14+ están en contacto estrecho con las células mieloides, monocitos y macrófagos, del hígado. “A través de esta interacción, los monocitos y macrófagos transfieren la molécula CD14, un componente del receptor que reconoce el LPS, y otros marcadores mieloides prototípicos de su membrana a la de los linfocitos T CD8+”, señala Pérez del Pulgar. La confirmación de que la subpoblación de células T CD8+ de memoria residentes en el hígado es longeva, pero se puede suplementar con células circulantes, se describió en 2020, en un trabajo con participación del Clínic Barcelona-IDIBAPS, liderado por Mala Maini, del University College London, quien también dirige el presente estudio. Dentro de este, “nuestro laboratorio ha contribuido a la observación de que el LPS bacteriano, modula la formación de las células T CD8+CD14+, en un modelo de cirrosis con ascitis y peritonitis bacteriana espontánea”.
Esta reprogramación hace que las células T CD8+CD14+ presenten un fenotipo muy activado. “La función antiviral y antitumoral de las células aumenta notablemente. Además, también secretan de forma constante citoquinas que modulan el sistema inmunitario, como la IL-10 y la IL-2, y adquieren la capacidad de responder directamente a la presencia del LPS”, declara la investigadora.
Asimismo, en pacientes trasplantados, la mayor parte de las células T CD8+ provenientes del donante se eliminan, pero las células T CD8+CD14+ persisten y 11 años después del trasplante son todavía detectables. “Lo interesante es que las células T CD8+ del receptor que se infiltran en el injerto hepático no adquieren expresión de CD14, a pesar de entrar en contacto con las células del donante durante años. Esto parece confirmar el papel de las células mieloides en la reprogramación de los linfocitos T. De cara a la práctica clínica, el hallazgo tiene implicaciones importantes en inmunoterapia, ya que la reprogramación mieloide podría aplicarse en la optimización de terapias con cielo T”, concluye Pérez del Pulgar.
Artículo de referéncia
Pallett LJ, Swadling L, Diniz M, Maini AA, Schwabenland M, Gasull AD, Davies J, Kucykowicz S, Skelton JK, Thomas N, Schmidt NM, Amin OE, Gill US, Stegmann KA, Burton AR, Stephenson E, Reynolds G, Whelan M, Sanchez J, de Maeyer R, Thakker C, Suveizdyte K, Uddin I, Ortega-Prieto AM, Grant C, Froghi F, Fusai G, Lens S, Pérez-Del-Pulgar S, Al-Akkad W, Mazza G, Noursadeghi M, Akbar A, Kennedy PTF, Davidson BR, Prinz M, Chain BM, Haniffa M, Gilroy DW, Dorner M, Bengsch B, Schurich A, Maini MK. Tissue CD14+CD8+ T cells reprogrammed by myeloid cells and modulated by LPS. Nature. 2023 Feb;614(7947):334-342. doi: 10.1038/s41586-022-05645-6. Epub 2023 Jan 25.