Investigación

Una combinación de medicamentos revierte la artritis en ratas

Investigadores del Clínic-IDIBAPS han participado en un estudio liderado por investigadores del Salk Institute en el que han descubierto que una combinación de dos medicamentos para la osteoartritis previamente estudiados funciona mejor que cualquiera de los dos medicamentos por separado.

Articulación de rodilla de una rata con artrosis no tratada de grado 2. (Imagen: Salk Institute)

El estudio, que publica la revista Protein & Cell, lo lidera Juan Carlos Izpisúa Belmonte, Profesor de Expresión Genética del Salk Institute. También han participado, entre otros, Josep Maria Campistol, Director General y Nefrólogo del Hospital Clínic e investigador del IDIBAPS, y científicos de la Universidad Católica San Antonio de Murcia y la Clínica CEMTRO de Madrid.

Las personas con osteoartritis, o artritis de "desgaste", tienen opciones de tratamiento limitadas: analgésicos o cirugía de reemplazo articular. Ahora, los investigadores han descubierto que una combinación de dos medicamentos experimentales revierte los signos celulares y moleculares de la osteoartritis en ratas, así como en células aisladas de cartílago humano. "Lo que es realmente emocionante es que se trata de una terapia que se puede traducir a la clínica con bastante facilidad", explica Juan Carlos Izpisua Belmonte.

La osteoartritis, que afecta a 30 millones de adultos, es el trastorno articular más común y se espera que su prevalencia aumente en los próximos años debido al envejecimiento de la población y al aumento de la tasa de obesidad. La enfermedad la provocan cambios graduales en el cartílago que amortigua los huesos y las articulaciones. Durante el envejecimiento y el estrés repetitivo, las moléculas y los genes en estas células del cartílago articular cambian, lo que puede provocar la descomposición del cartílago y un crecimiento excesivo del hueso subyacente, causando dolor crónico y rigidez.

Investigaciones anteriores habían identificado dos moléculas, alfa-KLOTHO y el receptor TGF beta 2 (TGFβR2), como fármacos potenciales para tratar la osteoartritis. αKLOTHO actúa sobre la malla de moléculas que rodean las células del cartílago articular, evitando que esta matriz extracelular se degrade. TGFβR2 actúa de una forma más directa sobre las células del cartílago, estimulando su proliferación y evitando su descomposición.

Cada uno de los medicamentos por separado sólo había frenado de forma moderada la osteoartritis en modelos animales de la enfermedad. Los investigadores se preguntaron si los dos medicamentos actuarían de manera más efectiva en combinación.

"Pensamos que al mezclar estas dos moléculas que funcionan de diferentes maneras, tal vez podríamos hacer algo mejor", señala Paloma Martinez-Redondo, investigadora asociada de Salk y primera autora del estudio.

Los investigadores trataron a las ratas jóvenes con osteoartritis con partículas virales que contienen las instrucciones de ADN para hacer αKLOTHO y TGFβR2.

Seis semanas después del tratamiento, las ratas que habían recibido partículas de control tenían artrosis más severa en las rodillas, y la enfermedad progresaba de la etapa 2 a la etapa 4. Sin embargo, las ratas que habían recibido partículas que contenían ADN de αKLOTHO y TGFβR2 mostraron la recuperación de su cartílago: el cartílago era más grueso, morían menos células y había células que proliferaban de forma activa. La enfermedad de estos animales mejoró de la etapa 2 a la etapa 1, una forma leve de osteoartritis, y no se observaron efectos secundarios negativos.

La imagen superior muestra una articulación de la rodilla en una rata sana. La segunda imagen de la parte superior muestra una articulación con osteoartritis no tratada de grado 2. La tercera imagen muestra una articulación con osteoartritis que ha empeorado desde el grado 2 hasta el 4 después de seis semanas de terapia con placebo. La imagen inferior muestra una articulación con osteoartritis que mejoró del grado 2 a grado 1 (leve) después de seis semanas de terapia combinada. (Imagen:Salk Institute)

Otros experimentos revelaron 136 genes que eran más activos y 18 genes que eran menos activos en las células de cartílago de las ratas tratadas en comparación con las ratas de control. Entre ellos había genes involucrados en la inflamación y la respuesta inmune, lo que sugiere algunas vías por las cuales funciona el tratamiento combinado.

Para probar la aplicabilidad de la combinación de medicamentos a los humanos, el equipo trató células aisladas del cartílago articular humano con αKLOTHO y TGFβR2. Los niveles de moléculas involucradas en la proliferación celular, la formación de matriz extracelular y la identidad celular del cartílago aumentaron.

"No es lo mismo que mostrar cómo estos medicamentos afectan a la articulación de la rodilla en humanos, pero creemos que es una buena señal de que esto podría funcionar para los pacientes", apuntan los investigadores.

El equipo de investigación planea desarrollar aún más el tratamiento, incluida la investigación de si las moléculas solubles de las proteínas αKLOTHO y TGFβR2 pueden tomarse directamente, en lugar de administrarse a través de partículas virales. También estudiarán si la combinación de medicamentos puede prevenir el desarrollo de la osteoartritis antes de que se desarrollen los síntomas.

El estudio representa una fase previa en modelos animales que abre una puerta a que esta combinación de fármacos se convierta en una terapia viable para el tratamiento de la artritis en humanos”, señala Josep M. Campistol.

Referencia del estudio:

αKLOTHO and sTGFβR2 treatment counteract the osteoarthritic phenotype developed in a rat model.

Martinez-Redondo P, Guillen-Guillen I, Davidsohn N, Wang C, Prieto J, Kurita M, Hatanaka F, Zhong C, Hernandez-Benitez R, Hishida T, Lezaki T, Sakamoto A, Nemeth AN, Hishida Y, Esteban CR, Shojima K, Huang L, Shokhirev M, Nuñez-Delicado E, Campistol JM, Guillen-Vicente I, Rodriguez-Iñigo E, Lopez-Alcorocho JM, Guillen-Vicente M, Church G, Reddy P, Guillen-Garcia P, Liu GH, Belmonte JCI.

Protein Cell. 2020 Jan 16. doi: 10.1007/s13238-019-00685-7.

Fuente de la noticiaSalk Institute