Las mutaciones en CTNNB1 están presentes en alrededor del 30 % de los casos de CHC, la mayoría de los cuales presentan un fenotipo inmunitario “frío” (cold), caracterizado por la ausencia de infiltración de células inmunitarias y resistencia a la inmunoterapia. No obstante, un estudio previo del mismo grupo ya mostró que un tercio de los CHC con mutaciones en CTNNB1 presentan un perfil inmunitario “caliente” (hot), con presencia de células inmunitarias y respuesta a los inhibidores de los puntos de control inmunitario. Los mecanismos moleculares responsables de esta diferencia eran desconocidos.
Una nueva clasificación funcional de las mutaciones
El estudio ha analizado de manera sistemática el impacto de 342 variantes genéticas localizadas en el exón 3 del gen CTNNB1, donde se concentra la mayoría de las mutaciones descritas. El equipo investigador ha evaluado la capacidad de cada una de estas variantes para activar la vía de señalización WNT/β-catenina y determinar su impacto en el perfil inmunitario. Para ello, los investigadores han utilizado una estrategia experimental de edición genómica basada en CRISPR que permite evaluar de forma exhaustiva el efecto funcional de todas las variantes posibles.
Los resultados han permitido clasificar las mutaciones de CTNNB1 en dos grandes grupos:
- Mutaciones fuertes, que provocan una activación intensa de la vía WNT/β-catenina, generando un ambiente inmunosupresor que impide la entrada de células inmunitarias en el tumor, haciéndolo poco sensible a la inmunoterapia.
- Mutaciones débiles, que activan la vía de forma limitada y permiten la infiltración de células inmunitarias en el tumor, lo que se asocia a una mejor respuesta a la inmunoterapia.
Esta clasificación se ha validado en 124 muestras de pacientes con CHC, confirmando que la intensidad de activación de la vía WNT/β-catenina es un factor determinante en la respuesta a la inmunoterapia. Aunque el estudio se centra en el CHC, los resultados también son relevantes para otros tumores sólidos con mutaciones en CTNNB1, como los tumores de endometrio, de colon y del sistema nervioso central. Además, este trabajo constituye un recurso de referencia para interpretar la diversidad funcional de estas mutaciones en distintos tipos de cáncer.
Un paso hacia la medicina de precisión
Este trabajo no solo aporta una explicación molecular a la variabilidad en la respuesta a la inmunoterapia en el CHC, sino que también proporciona una herramienta para identificar a los pacientes que más pueden beneficiarse de estos tratamientos. Además, los resultados podrían tener implicaciones relevantes en el desarrollo de nuevos fármacos dirigidos a modular la vía WNT/β-catenina.
El estudio ha contado con la participación de varios investigadores del grupo de Investigación Traslacional en Oncología Hepática del IDIBAPS como coautores, entre ellos Agavni Mesropian, Albert Gris-Oliver, Roser Pinyol y Josep M. Llovet, líder del grupo del IDIBAPS.
"Este descubrimiento abre la puerta a estrategias de medicina personalizada en el carcinoma hepatocelular. Conocer el tipo de mutación en β-catenina puede ayudar a predecir la respuesta a la inmunoterapia y a diseñar combinaciones terapéuticas más eficaces", destaca Llovet, catedrático de Medicina de la UB, profesor ICREA y catedrático de Medicina en la Icahn School of Medicine del Mount Sinai.
Por su parte, Pinyol subraya que «hemos demostrado que no todas las mutaciones en CTNNB1 son iguales. Esta información es clave para estratificar a los pacientes y optimizar los tratamientos, especialmente en un contexto en el que la inmunoterapia es una opción cada vez más relevante».
Arículo de referencia
Krishna, A., Meynert, A., Dolt, K.S. et al. Mutational scanning reveals oncogenic CTNNB1 mutations have diverse effects on signaling. Nat Genet (2026). https://doi.org/10.1038/s41588-025-02496-5
