Les mutacions en CTNNB1 estan presents en un 30% dels casos amb CHC, la majoria dels quals presenten un fenotip immune “fred” (cold), caracteritzat per l’absència d’infiltració de cèl·lules immunitàries i resistència a la immunoteràpia. No obstant, un estudi previ del mateix grup ja va mostrar que un terç dels CHCs amb mutacions en CTNNB1 mostren un perfil immune “calent” (hot), amb presència de cèl·lules immunitàries i resposta als inhibidors dels punts de control immunitari. Els mecanismes moleculars responsables d’aquesta diferència eren desconeguts.
Una nova classificació funcional de les mutacions
L’estudi ha analitzat de manera sistemàtica l’impacte de 342 variants genètiques localitzades a l’exó 3 del gen CTNNB1, on es concentra la majoria de mutacions descrites. L’equip investigador ha avaluat la capacitat de cadascuna d’aquestes variants per activar la via de senyalització WNT/β-catenina, i determinar el seu impacte en el perfil immunitari. Per fer-ho, els investigadors han utilitzat una estratègia experimental d’edició genòmica basada en CRISPR que permet avaluar de manera exhaustiva l’efecte funcional de totes les variants possibles.
Els resultats han permès classificar les mutacions de CTNNB1 en dos grans grups:
- Mutacions fortes, que provoquen una activació intensa de la via WNT/β-catenina, generant un ambient immunosupressor que impedeix l’entrada de cèl·lules immunitàries al tumor, fent-lo poc sensible a la immunoteràpia.
- Mutacions dèbils, que activen la via de manera limitada i permeten la infiltració de cèl·lules immunitàries al tumor, fet que s’associa a millor resposta ala immunoteràpia.
Aquesta classificació s’ha validat en 124 mostres de pacients amb CHC, confirmant que la intensitat d’activació de la via WNT/β-catenina és un factor determinant en la resposta a la immunoteràpia. Tot i que l’estudi se centra en el CHC, els resultats també tenen rellevància per a altres tumors sòlids amb mutacions en CTNNB1, com ara tumors de l’endometri, de colon i del sistema nerviós central. A més, aquest treball constitueix un recurs de referència per interpretar la diversitat funcional d’aquestes mutacions en diferents tipus de càncers.
Un pas cap a la medicina de precisió
Aquest treball no només aporta una explicació molecular a la variabilitat en la resposta a la immunoteràpia en el CHC, sinó que també proporciona una eina per identificar els pacients que més es poden beneficiar d’aquests tractaments. A més, els resultats podrien tenir implicacions rellevants en el desenvolupament de nous fàrmacs dirigits a modular la via WNT/β-catenina.
El treball ha comptat amb la participació de diversos investigadors del grup de Recerca Translacional en Oncologia Hepàtica de l’IDIBAPS com a coautors de l’estudi, entre els quals Agavni Mesropian, Albert Gris-Oliver, Roser Pinyol i Josep M. Llovet, líder del grup del IDIBAPS.
“Aquest descobriment obre la porta a estratègies de medicina personalitzada en el carcinoma hepatocel·lular. Conèixer el tipus de mutació en β-catenina pot ajudar a predir la resposta a la immunoteràpia i a dissenyar combinacions terapèutiques més eficaces.”, destaca el Llovet, catedràtic de Medicina de la UB, professor ICREA i catedràtic de Medicina a l'Icahn School of Medicine del Mount Sinai,
Per la seva banda, Pinyol destaca que “Hem demostrat que no totes les mutacions en CTNNB1 són iguals. Aquesta informació és clau per estratificar els pacients i optimitzar els tractaments, especialment en un context on la immunoteràpia és una opció cada vegada més rellevant.”
Article de referència
Krishna, A., Meynert, A., Dolt, K.S. et al. Mutational scanning reveals oncogenic CTNNB1 mutations have diverse effects on signaling. Nat Genet (2026). https://doi.org/10.1038/s41588-025-02496-5
