El trabajo, publicado en Journal for ImmunoTherapy of Cancer, es un estudio preclínico realizado en modelos celulares y animales, y demuestra que un cambio mínimo en la estructura del CAR-T permite controlar mejor el tumor en situaciones de baja expresión del antígeno BCMA, una de las principales causas de recaída tras este tipo de terapias.
El estudio lo han coordinado Carlos Fernández de Larrea, jefe del Servicio de Hematología del Clínic y del grupo de Mieloma, amiloidosis, macroglobulinemia y otras gammapatías del IDIBAPS, y Luis Gerardo Rodríguez Lobato, hematólogo del Clínic e investigador del mismo grupo. Los primeros autores del trabajo han sido Oriol Cardús y Joan Mañé Pujol, del mismo equipo.
El mieloma múltiple y el reto de la recaída tras CAR‑T
El mieloma múltiple es un cáncer de la sangre que afecta a las células plasmáticas de la médula ósea. Aunque los tratamientos han avanzado de forma notable, la enfermedad sigue siendo incurable para la mayoría de pacientes, que suelen presentar varias recaídas a lo largo de su evolución.
Las terapias CAR‑T dirigidas contra el antígeno BCMA han supuesto un avance importante para las personas con mieloma múltiple refractario o en recaída. Sin embargo, una proporción significativa de pacientes vuelve a desarrollar la enfermedad. Entre los mecanismos de recaída se encuentran la disminución de BCMA en las células tumorales, el agotamiento de las células T y la escasa persistencia de las células CAR‑T en el organismo.
Un CAR‑T académico desarrollado en el Clínic-IDIBAPS
El Hospital Clínic y el IDIBAPS han desarrollado el CAR‑T académico ARI0002h (cesnicabtagene autoleucel), que ya ha mostrado resultados positivos en pacientes con mieloma múltiple refractario en un ensayo clínico académico.
Partiendo de esta base, el equipo investigador ha diseñado una nueva construcción, ARI2h‑TM28, que mantiene los mismos componentes del CAR original excepto por un cambio muy concreto: sustituir el dominio transmembrana CD8α por un dominio transmembrana CD28. Esta región actúa como ancla del receptor y puede influir en cómo se activa la célula T.
Más sensibilidad frente a tumores con poca expresión de BCMA
En los experimentos realizados en cultivos celulares, ARI2hTM28 mostró una actividad similar a la de ARI0002h frente a células tumorales con niveles normales de BCMA. “Sin embargo, frente a modelos de mieloma con expresión reducida del antígeno, ARI2hTM28 fue claramente más eficaz en el reconocimiento y eliminación de las células tumorales”, apunta Luis Gerardo Rodríguez Lobato.
El estudio incluye también estudios en modelos animales donde se reproducen escenarios de recaída introduciendo células de mieloma con baja expresión de BCMA. En este contexto, el nuevo CAR‑T proporcionó un mejor control del tumor y una supervivencia superior, especialmente en las fases iniciales tras la reaparición del cáncer.
El equipo analizó también el funcionamiento interno de las células CAR‑T. El ARI2h‑TM28 presentó un perfil metabólico más eficiente, con un menor agotamiento y mejor persistencia, lo que sugiere una mayor capacidad para sostener la actividad antitumoral.
“Aunque los resultados deberán confirmarse en futuros ensayos clínicos, el estudio demuestra que pequeñas modificaciones estructurales pueden mejorar la eficacia y persistencia de los CAR‑T académicos frente a mecanismos de recaída como la pérdida de BCMA”, concluye Carlos Fernández de Larrea.
El trabajo ha contado con el apoyo de la Fundación CRIS Contra el Cáncer, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), el Instituto de Salud Carlos III y la Unión Europea, la International Myeloma Society, la Generalitat de Catalunya y la Universitat de Barcelona.
Referencia del estudio:
Cardus O, Mañé Pujol J, de Daniel A, Moreno DF, Oliveira TGM, Battram AM, Salsench SV, Perez-Amill L, Llobregat H, Carpio Mármol J, Martin-Antonio B, Oliver-Caldes A, Munárriz D, Juan M, Urbano-Ispizua A, Rodríguez-Lobato LG, Fernández de Larrea C. Enhanced antitumoral activity of the academic CAR-T ARI0002h against normal and low BCMA-expressing myeloma cells after incorporating a transmembrane CD28 domain. J Immunother Cancer. 2026 Mar 3;14(3):e011864. doi: 10.1136/jitc-2025-011864.
