El treball, publicat en Journal for ImmunoTherapy of Cancer, és un estudi preclínic realitzat en models cel·lulars i animals, i demostra que un canvi mínim en l'estructura del CAR-T permet controlar millor el tumor en situacions de baixa expressió de l'antigen BCMA, una de les principals causes de recaiguda després d'aquest tipus de teràpies.
L'estudi l'han coordinat Carlos Fernández de Larrea, cap del Servei d'Hematologia del Clínic i del grup de Mieloma, amiloïdosi, macroglobulinèmia i altres gammapaties de l'IDIBAPS, i Luis Gerardo Rodríguez Lobato, hematòleg del Clínic i investigador del mateix grup. Els primers autors del treball han estat Oriol Cardús i Joan Mañé Pujol, del mateix equip.
El mieloma múltiple i el repte de la recaiguda després del CAR T
El mieloma múltiple és un càncer de la sang que afecta les cèl·lules plasmàtiques de la medul·la òssia. Encara que els tractaments han avançat de manera notable, la malaltia continua essent incurable per a la majoria de pacients, que solen presentar diverses recaigudes al llarg de la seva evolució.
Les teràpies CAR T dirigides contra l'antigen BCMA han suposat un avanç important per a les persones amb mieloma múltiple refractari o en recaiguda. No obstant això, una proporció significativa de pacients torna a desenvolupar la malaltia. Entre els mecanismes de recaiguda es troben la disminució de BCMA en les cèl·lules tumorals, l'esgotament de les cèl·lules T i l'escassa persistència de les cèl·lules CAR T a l'organisme.
Un CAR T acadèmic desenvolupat al Clínic-IDIBAPS
L'Hospital Clínic i l'IDIBAPS han desenvolupat el CAR T acadèmic ARI0002h (cesnicabtagene autoleucel), que ja ha mostrat resultats positius en pacients amb mieloma múltiple refractari en un assaig clínic acadèmic.
Partint d'aquesta base, l'equip investigador ha dissenyat una nova construcció, ARI2h TM28, que manté els mateixos components del CAR original excepte per un canvi molt concret: substituir el domini transmembrana CD8α per un domini transmembrana CD28. Aquesta regió actua com a àncora del receptor i pot influir en com s'activa la cèl·lula T.
Més sensibilitat davant tumors amb poca expressió de BCMA
En els experiments realitzats en cultius cel·lulars, ARI2hTM28 va mostrar una activitat similar a la d'ARI0002h davant cèl·lules tumorals amb nivells normals de BCMA. “No obstant això, davant models de mieloma amb expressió reduïda de l'antigen, ARI2hTM28 va ser clarament més eficaç en el reconeixement i eliminació de les cèl·lules tumorals”, apunta Luis Gerardo Rodríguez Lobato.
L'estudi inclou també estudis en models animals on es reprodueixen escenaris de recaiguda introduint cèl·lules de mieloma amb baixa expressió de BCMA. En aquest context, el nou CAR T va proporcionar un millor control del tumor i una supervivència superior, especialment en les fases inicials després de la reaparició del càncer.
L'equip va analitzar també el funcionament intern de les cèl·lules CAR T. L'ARI2h TM28 va presentar un perfil metabòlic més eficient, amb un menor esgotament i millor persistència, la qual cosa suggereix una major capacitat per sostenir l'activitat antitumoral.
“Aunque els resultats hauran de confirmar-se en futurs assajos clínics, l'estudi demostra que petites modificacions estructurals poden millorar l'eficàcia i persistència dels CAR T acadèmics davant mecanismes de recaiguda com la pèrdua de BCMA”, conclou Carlos Fernández de Larrea.
El treball ha comptat amb el suport de la Fundació CRIS Contra el Càncer, l'Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC), l'Institut de Salut Carlos III i la Unió Europea, la International Myeloma Society, la Generalitat de Catalunya i la Universitat de Barcelona.
Referència de l'estudi:
Cardus O, Mañé Pujol J, de Daniel A, Moreno DF, Oliveira TGM, Battram AM, Salsench SV, Perez-Amill L, Llobregat H, Carpio Mármol J, Martin-Antonio B, Oliver-Caldes A, Munárriz D, Juan M, Urbano-Ispizua A, Rodríguez-Lobato LG, Fernández de Larrea C. Enhanced antitumoral activity of the academic CAR-T ARI0002h against normal and low BCMA-expressing myeloma cells after incorporating a transmembrane CD28 domain. J Immunother Cancer. 2026 Mar 3;14(3):e011864. doi: 10.1136/jitc-2025-011864.
