Clínic Barcelona
Investigación

Identifican una estrategia molecular para mejorar la persistencia de las células CAR-T

Investigadores del IDIBAPS han participado en un estudio en el que se ha encontrado que, mediante una única mutación en la secuencia genética de las células CAR-T, se puede mejorar su persistencia en el organismo y que su efecto perdure en el tiempo. El estudio se ha llevado a cabo en modelos animales de cáncer de páncreas.

Sonia Guedán, primera firmante del estudio (Foto: Francisco Avia)

La primera firmante del trabajo, publicado en la revista Journal of Clinical Investigation, es la Dra. Sonia Guedán, investigadora del grupo Trasplante de progenitores hemopoéticos del IDIBAPS. Este estudio lo desarrolló durante una estancia en el Centro de Inmunoterapia Celular de la Perelman School of Medicine de la Universidad de Pensilvania.

Las terapias celulares CAR-T han logrado remisiones en neoplasias hematológicas y, en algunos casos, en tumores sólidos. La durabilidad de la respuesta antitumoral requiere que las células tengan la capacidad de persistir in-vivo.

La persistencia de las células CART está altamente ligada a la durabilidad de las remisiones clínicas en pacientes distintos tipos de leucemia, como la leucemia linfoblástica aguda o la leucemia linfática crónica. "Esta persistencia es aún más importante en el caso de los tumores sólidos, debido a la gran cantidad de obstáculos inmunosupresores que deben superar las CAR-T, a la necesidad de eliminar los nichos micrometastàsics y la energía necesaria para erradicar masas significativas de tumor", señala Sonia Guedán. "Cambios en el dominio co-estimulador de los CAR pueden alterar el metabolismo de las células T y conseguir una persistencia que se prolongue en el tiempo", añade.

Los CAR-T de segunda generación basados ​​en la proteína CD28, molécula co-estimuladora fundamental en la activación de los linfocitos T, no tienen una persistencia duradera en pacientes, en comparación con otros tipos de CARs. En los últimos años se han llevado a cabo esfuerzos importantes en investigar y desarrollar nuevas aproximaciones para mejorar la persistencia y la expansión de las células CAR-T transferidas a los pacientes.

En el estudio publicado en el Journal of Clinical Investigation los investigadores demuestran que la persistencia y la eficacia antitumoral de los CAR-T basados ​​en CD28 se puede mejorar mediante la mutación de un único aminoácido. Esta mutación puntual no aumenta la longitud del material genético y se puede combinar con otras modificaciones genéticas para mejorar el índice terapéutico de este tipo de tratamiento.

El estudio se llevó a cabo en modelos animales de cáncer de páncreas, en los que la pérdida de persistencia de las células T modificadas provocaba un crecimiento del tumor. La alteración del aminoácido en las CAR-T demostró un aumento significativo de la persistencia in-vivo y un control del tumor prolongado en el tiempo.

Referencia del estudio:

Single residue in CD28-costimulated CAR-T cells limits long-term persistence and antitumor durability.
Guedan S, Madar A, Casado-Medrano V, Shaw C, Wing A, Liu F, Young RM, June CH, Posey AD Jr.
J Clin Invest. 2020 Jun 1;130(6):3087-3097. doi: 10.1172/JCI133215.