Recerca

Identifiquen una estratègia molecular per millorar la persistència de les cèl·lules CAR-T

Investigadors de l’IDIBAPS han participat en un estudi en el que s’ha trobat que, mitjançant una única mutació en la seqüència genètica de les cèl·lules CAR-T, es pot millorar la seva persistència a l’organisme i que el seu efecte perduri en el temps. L’estudi s’ha dut a terme en models animals de càncer de pàncrees.

Sonia Guedán, primera signant de l'estudi (Foto: Francisco Avia)

La primera signant del treball, publicat a la revista Journal of Clinical Investigation, és la Dra. Sònia Guedan, investigadora del grup Trasplantament de progenitors hemopoiètics de l’IDIBAPS. Aquest estudi el va desenvolupar durant una estada al Centre d’Immunoteràpia Cel·lular de la Perelman School of Medicine de la Universitat de Pensilvània.

Las teràpies cel·lulars CAR-T han aconseguit remissions en neoplàsies hematològiques i, en alguns casos, en tumors sòlids. La durabilitat de la resposta antitumoral requereix que les cèl·lules tinguin la capacitat de persistir in-vivo.

La persistència de les cèl·lules CART està altament lligada a la durabilitat de les remissions clíniques en pacients diferents tipus de leucèmia, com la leucèmia limfoblàstica aguda o la leucèmia limfàtica crònica. “Aquesta persistència és encara més important en el cas dels tumors sòlids, degut a la gran quantitat  d’obstacles immunosupressors que han de superar les CAR-T, a la necessitat d’eliminar els nínxols micrometastàsics i a l’energia necessària per erradicar masses significatives de tumor”, assenyala Sonia Guedan. “Canvis en el domini co-estimulador dels CAR poden alterar el metabolisme de les cèl·lules T i aconseguir una persistència que es perllongui en el temps”, afegeix.

Els CAR-T de segona generació basats en la proteïna CD28, molècula co-estimuladora fonamental en l’activació dels limfòcits T,  no tenen una persistència duradora en pacients, en comparació amb altres tipus de CARs. En els darrers anys s’han dut a terme esforços importants en investigar i desenvolupar noves aproximacions per millorar la persistència i l’expansió de les cèl·lules CAR-T transferides als pacients.

En l’estudi publicat al Journal of Clinical Investigation els investigadors demostren que la persistència i l’eficàcia antitumoral dels CAR-T basats en CD28 es pot millorar mitjançant la mutació d’un únic aminoàcid. Aquesta mutació puntual no augmenta la longitud del material genètic i es pot combinar amb altres modificacions genètiques per millorar l’índex terapèutic d’aquest tipus de tractament.

L’estudi es va dur a terme en models animals de càncer de pàncrees, en els que la pèrdua de persistència de les cèl·lules T modificades provocava un creixement del tumor. L’alteració de l’aminoàcid en les CAR-T va demostrar un augment significatiu de la persistència in-vivo i un control del tumor perllongat en el temps.

Referència de l’estudi:

Single residue in CD28-costimulated CAR-T cells limits long-term persistence and antitumor durability.
Guedan S, Madar A, Casado-Medrano V, Shaw C, Wing A, Liu F, Young RM, June CH, Posey AD Jr.
J Clin Invest. 2020 Jun 1;130(6):3087-3097. doi: 10.1172/JCI133215.