Las enfermedades priónicas, o encefalopatías espongiformes transmisibles, son un grupo de trastornos neurodegenerativos minoritarios y mortales, que afectan tanto a los humanos como a otras especies animales. Se postula que el origen de estas enfermedades podría ser el plegamiento anómalo de la proteína priónica, muy abundante en las neuronas. Las formas mal plegadas de esta proteína reciben el nombre de priones. Los priones son agentes infecciosos, con la capacidad de transmitir su plegamiento anómalo y transformar proteínas priónicas normales en patológicas. La propagación de los priones de una célula a la otra causa daños en el tejido cerebral y la aparición de los síntomas característicos de las enfermedades priónicas.
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la enfermedad de Gerstman-Straüssler-Scheinken, el insomnio familiar letal (IFL) y el kuru son ejemplos de enfermedades priónicas.
En humanos, la mayoría de casos son esporádicos. Sin embargo, entre el 10 y el 15% tienen un origen genético y menos del 1% se adquieren por la exposición a tejidos infectados con priones. Los pacientes con las formas genéticas o hereditarias de la enfermedad desarrollan los primeros síntomas en medios o finales de la edad adulta. Esto permite estudiar los cambios que ocurren en el cerebro antes de la aparición clínica e intervenir antes o durante las primeras fases del proceso neurodegenerativo. Sin embargo, hoy en día, no existe ningún marcador fiable para predecir la edad de aparición de la enfermedad en personas de riesgo o que identifique el inicio de la enfermedad en el cerebro. Además tampoco se dispone de biomarcadores para monitorizar el efecto de los posibles tratamientos.
Investigadores del Hospital Clínic-IDIBAPS, liderados por Raquel Sánchez-Valle, responsable del grupo Enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos y del servicio de neurología, llevan a cabo un proyecto, financiado por el fondo Josep Baselga, cuyo objetivo es encontrar marcadores de identificación, caracterización y seguimiento del proceso neurodegenerativo, así como nuevas dianas terapéuticas. "Nuestro propósito es generar evidencias y herramientas para diseñar ensayos clínicos de calidad que permitan probar nuevos fármacos. Por eso, durante los próximos cinco años, utilizaremos tecnología de última generación para estudiar una cohorte de individuos españoles con riesgo de desarrollar enfermedades priónicas genéticas. Además, también analizaremos datos de casos esporádicos, puesto que pretendemos extrapolar los resultados que obtengamos en estos pacientes”, explica Sánchez-Valle.
El diagnóstico tardío de las personas con enfermedades priónicas esporádicas, así como su rápida evolución hasta el desenlace fatal, dificulta la inclusión de estos pacientes en ensayos clínicos. “En cambio, en la forma hereditaria, sabemos que los individuos nacen con una alteración genética en el gen PRNP, y que no van a desarrollar la enfermedad hasta la quinta o sexta década de vida. Esto nos da más tiempo para estudiar cómo y cuándo se inician las alteraciones que causan el trastorno y cómo progresa”, señala la investigadora.
El equipo tiene una dilatada experiencia en estudios de cohortes con otros trastornos neurodegenerativos hereditarios como la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante o la demencia frontotemporal genética. “Estos estudios impulsan la puesta en marcha de ensayos clínicos farmacológicos, ya que proporcionan datos muy valiosos que permiten diseñar protocolos viables, que aporten resultados concluyentes. Además, pese a las dificultades, con los años hemos demostrado que es factible reunir a grupos de pacientes afectados por estas enfermedades minoritarias”, declara Sánchez-Valle.
El grupo de investigadores llevará a cabo diferentes tipos de análisis de datos. “Los estudios transversales estiman la magnitud y distribución de una enfermedad en un momento concreto, mientras que en los longitudinales, las observaciones se realizan de forma repetida a lo largo del tiempo. Es decir, los primeros nos dan información sobre el estado en que se encuentra el paciente, por ejemplo, al inicio del estudio, mientras que los segundos nos permiten realizar un seguimiento de su evolución durante meses o años”, detalla la investigadora. “Los estudios transversales y longitudinales que contempla el proyecto serán prospectivos. Esto significa que empezarán antes del desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, también trabajaremos con muestras retrospectivas, recopiladas en el Biobanco del Hospital Clínico de Barcelona-IDIBAPS, de pacientes ya diagnosticados y con síntomas”.
Sánchez-Valle y su equipo estiman poder reclutar a 50 participantes durante los cinco años de duración del proyecto. A lo largo de este tiempo, se evaluará el estado clínico y cognitivo de los participantes. También se les pedirá proporcionar muestras de sangre y líquido cefalorraquídeo, así como un estudio por resonancia magnética, cada dos años. En pacientes que desarrollen síntomas, la evaluación clínica y la recolección de muestras biológicas se llevará a cabo una vez al mes, siempre que la persona lo tolere. Asimismo, los investigadores cuentan con la colección de muestras de enfermedades priónicas del Biobanco, que contiene 174 muestras de suero sanguíneo, 339 muestras de ADN, de las que 33 corresponden a casos genéticos, y 250 muestras de líquido cefalorraquídeo.
Por último, dado que algunas evidencias recientes sugieren la implicación de las modificaciones epigenéticas en algunas enfermedades neurodegenerativas, los investigadores también analizarán las diferencias entre los perfiles epigenéticos de los pacientes esporádicos y los casos hereditarios. Las modificaciones epigenéticas, como la metilación del ADN, marcan ciertas partes de los cromosomas con moléculas que actúan como interruptores y controlan la actividad de los genes, pero sin alterar la información que contienen. La epigenética es el resultado de la influencia de los factores ambientales y el estilo de vida sobre la expresión genética. Las diferencias de metilación del ADN entre las formas genéticas y esporádicas de las enfermedades priónicas podría ayudar a establecer si los cambios observados son causa o consecuencia del proceso neurodegenerativo, así como su relación con el envejecimiento.
El equipo de investigadores agradece profundamente esta iniciativa a la familia Baselga y a todos sus allegados que han contribuido a financiar este proyecto.
