Clínic Barcelona
Investigación

La inhibición de DHX15, posible diana terapéutica contra la metástasis

El estudio, liderado por investigadores del IDIBAPS, muestra también el papel de la molécula a la función vascular.

De izquierda a derecha, Irene Portolés, Jordi Ribera, Manuel Morales, Bernardino González, Gregori Casals, Wladimiro Jiménez y Bernat Córdoba, autores del estudio.

Las helicasas de ARN dependientes de ATP son una familia de enzimas que juegan un papel clave en el metabolismo del ARN. Estas moléculas también participan en el mantenimiento y control de varios procesos celulares y su alteración se ha relacionado con enfermedades como el cáncer o los trastornos neurodegenerativos.

Ahora, investigadores del grupo IDIBAPS Investigación traslacional en nuevas estrategias terapéuticas y diagnósticas en enfermedades hepáticas, han descubierto que la deficiencia de DHX15, un nuevo miembro de la familia de helicasas de ARN, produce defectos vasculares, lo que reduce el crecimiento tumoral y las metástasis. El hallazgo se ha publicado en la revista Communications Biology. Manuel Morales Ruiz ha liderado el estudio, mientras que Jordi Ribera, primer autor, y Irene Portolés, segunda autora, han llevado a cabo la mayoría de experimentos.

"Nuestro objetivo era estudiar el papel de DHX15 en el metabolismo y la función de las células endoteliales, que forman el revestimiento interno de los vasos sanguíneos y linfáticos", explica Manuel Morales. "Por ello, hicimos generar modelos animales. En concreto, peces cebra y ratones modificados genéticamente para inhibir la expresión de DHX15".

Según los resultados, la ausencia de DHX15 reduce la densidad de los vasos sanguíneos y linfáticos, así como su ramificación. Además, los animales modificados mostraban una reducción del drenaje linfático y anomalías cardiovasculares. El análisis del transcriptoma, el conjunto de moléculas de ARN presente en las células, sugiere que la depleción de DHX15 disminuye la producción de ATP endotelial. Esta molécula es la fuente principal de energía de las células. Así pues, su reducción podría explicar los defectos vasculares observados.

Estas anomalías, pero, también afectaron negativamente la progresión de los tumores. "Después de inyectar células cancerosas, observamos que el crecimiento de los tumores primarios se inhibía de forma parcial y la metástasis pulmonar disminuía, en los ratones deficientes en DHX15. Esto nos sugiere que la inhibición de DHX15 podría ser una diana terapéutica para controlar el cáncer y las metástasis", concluyen los investigadores.

Además del equipo del IDIBAPS, en el estudio también han participado investigadores del Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge, l’Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB-CSIC),  la Universidad de Barcelona, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), Centro de Investigación Biomédica en Red de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN), el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) y la Universidad de Yale.

La investigación ha sido financiada por el Ministerio de Economia y Competitividad y la Agencia Estatal de Investigación (PDI2019-105502RB-100 i BES-2017-080823), así como el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD).

Artículo de referencia

Jordi Ribera, Irene Portolés, Bernat Córdoba-Jover, Juan Rodríguez-Vita, Gregori Casals, Bernardino González-de la Presa, Mariona Graupera, Estel Solsona-Vilarrasa, Carmen Garcia-Ruiz, José C. Fernández-Checa, Guadalupe Soria, Raúl Tudela, Anna Esteve-Codina, Guadalupe Espadas, Eduard Sabidó, Wladimiro Jiménez, William Sessa, Manuel Morales-Ruiz. The loss of DHX15 impairs endothelial energy metabolism, lymphatic drainage and tumor metastasis in mice. Communications Biology DOI: 10.1038/s42003-021-02722-w.

https://www.nature.com/articles/s42003-021-02722-w