Recerca

La inhibició de DHX15, possible diana terapèutica contra la metàstasi

L’estudi, liderat per investigadors de l’IDIBAPS, mostra també el paper de la molècula en la funció vascular.

D'esquerra a dreta, Irene Portolés, Jordi Ribera, Manuel Morales, Bernardino González, Gregori Casals, Wladimiro Jiménez i Bernat Córdoba, autors de l'estudi.

Les helicases d’ARN dependents d’ATP són una família d’enzims que juguen un paper clau en el metabolisme de l’ARN. Aquestes molècules també participen en el manteniment i control de diversos processos cel·lulars i la seva alteració s’ha relacionat amb malalties com el càncer o els trastorns neurodegeneratius.

Ara, investigadors del grup IDIBAPS Recerca translacional en noves estratègies terapèutiques i diagnòstiques en malalties hepàtiques, han descobert que la deficiència de  DHX15, un nou membre de la família d’helicases d’ARN,  produeix defectes vasculars, fet que redueix el creixement tumoral i les metàstasis. La troballa s’ha publicat a la revista Communications Biology. Manuel Morales Ruiz ha liderat l’estudi, mentre que Jordi Ribera, primer autor, i Irene Portolés, segona autora, han dut a terme la majoria d’experiments.

El nostre objectiu era estudiar el paper de DHX15 en el metabolisme i la funció de les cèl·lules endotelials, que formen el revestiment intern dels vasos sanguinis i limfàtics”, explica Manuel Morales. “Per això, vàrem generar models animals. En concret, peixos zebra i ratolins modificats genèticament per inhibir l’expressió de DHX15”.

Segons els resultats, l’absència de DHX15 redueix la densitat dels vasos sanguinis i limfàtics, així com la seva ramificació. A més, els animals modificats mostraven una reducció del drenatge limfàtic i anomalies cardiovasculars. L’anàlisi del transcriptoma, el conjunt de molècules d’ARN present a les cèl·lules, suggereix que la depleció de DHX15 disminueix la producció d’ATP endotelial. Aquesta molècula és la font principal d’energia de les cèl·lules. Així doncs, la seva reducció podria explicar els defectes vasculars observats.

Aquestes anomalies, però, també van afectar negativament la progressió dels tumors. “Després d’injectar cèl·lules canceroses, vàrem observar que el creixement dels tumors primaris s’inhibia de forma parcial i la metastàstasi pulmonar disminuïa, en els ratolins deficients en DHX15. Això ens suggereix que la inhibició de DHX15 podria ser una diana terapèutica per a controlar el càncer i les metàstasis”,  conclouen els investigadors.

A més del l’equip de l’IDIBAPS, a l’estudi també han participat investigadors de l’Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge, l’Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB-CSIC),  la Universitat de Barcelona, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), Centro de Investigación Biomédica en Red de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN), el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) i la Universitat de Yale.

La investigació ha rebut el finançament del Ministerio de Economia y Competitividad y la Agencia Estatal de Investigación (PDI2019-105502RB-100 i BES-2017-080823), així com del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD).

Article de refència

Jordi Ribera, Irene Portolés, Bernat Córdoba-Jover, Juan Rodríguez-Vita, Gregori Casals, Bernardino González-de la Presa, Mariona Graupera, Estel Solsona-Vilarrasa, Carmen Garcia-Ruiz, José C. Fernández-Checa, Guadalupe Soria, Raúl Tudela, Anna Esteve-Codina, Guadalupe Espadas, Eduard Sabidó, Wladimiro Jiménez, William Sessa, Manuel Morales-Ruiz. The loss of DHX15 impairs endothelial energy metabolism, lymphatic drainage and tumor metastasis in mice. Communications Biology DOI: 10.1038/s42003-021-02722-w.

https://www.nature.com/articles/s42003-021-02722-w