Clínic Barcelona
Investigación

Alteraciones en el metabolismo mitocondrial: sello distintivo de la enfermedad hepática avanzada

Un estudio desarrollado íntegramente en el Hospital Clínic - IDIBAPS ha determinado que la función mitocondrial en el metabolismo de los glóbulos blancos de la sangre se ve claramente alterada en la enfermedad hepática avanzada.

Grupo Inflamación y Enfermedad Hepática del Hospital Clínic - IDIBAPS. En primera fila de izquierda a derecha, la Dra. Ingrid Zhang y el Dr. Joan Clària.

Este estudio, publicado en Journal of Hepatology, ha sido desarrollado por el Servicio de Bioquímica y Genética Molecular del Hospital Clínic - IDIBAPS, y lo ha liderado el Dr. Joan Clària, jefe del Grupo Inflamación y Enfermedad Hepática del mismo centro, con la colaboración de la Dra. Ingrid Zhang. Se ha observado que el funcionamiento de las mitocondrias, orgánulos celulares capaces de generar energía, se ve gravemente deteriorado en los glóbulos blancos de pacientes con enfermedad hepática avanzada. Es el primer estudio que demuestra directamente esta alteración a nivel celular.

El estudio incluyó a un grupo de 108 pacientes con Descompensación Hepática Aguda (HDA), otro grupo de 128 pacientes con Insuficiencia Hepática Aguda sobre Crónica (ACLF), y un grupo control de 41 individuos sanos. La HDA se produce si existe un deterioro de la función hepática en pacientes con cirrosis. Se presenta con ascitis, encefalopatía hepática, daño en la función renal, entre otras afectaciones. Por otra parte, la ACLF se produce por el rápido deterioro de la función hepática, ocasiona fallo de órganos extrahepáticos y una alta mortalidad. Requiere un reconocimiento precoz en pacientes con HDA con alto riesgo de desarrollarla.

Las mitocondrias de los glóbulos blancos de estos pacientes son los que se estudiaron. Los glóbulos blancos o leucocitos son células que se encuentran en la sangre y nos protegen de las infecciones. Tienen núcleo, y orgánulos celulares. Uno de ellos son las mitocondrias, que constituyen la central energética de la célula y generan la mayor parte de la energía para activar sus reacciones bioquímicas.

Se comprobó de forma directa la morfología mitocondrial por microscopía electrónica, y se detectaron diferencias estructurales. Además, los pacientes con HDA y ACLF presentaban un mayor número de mitocondrias por leucocito y una reducción de su tamaño. También se evidenció un déficit en la producción de energía mitocondrial, porque ésta se obtenía de otras fuentes que no eran las habituales, como la utilización de aminoácidos y otros sustratos e intermediarios alternativos dentro de la célula.

Por otro lado, se analizaron los biomarcadores GDF15 y FGF21, que son moléculas que las células liberan en el plasma sanguíneo en respuesta al estrés mitocondrial. Se comprobó que había aumentado la concentración de estos biomarcadores en pacientes con HDA y ACLF en comparación con pacientes sanos. Además, se realizó un análisis transcriptómico (estudio de la expresión de genes) en leucocitos de pacientes con HDA, con IHCA y sin IHCA. Los pacientes HDA y ACLF presentan una inflamación sistémica desmedida y se desconoce el motivo, pero se ha visto que existe una estrecha relación entre los genes inflamatorios y los genes de disfunción mitocondrial.

Las personas en estadios avanzados de enfermedad hepática tienen un mal pronóstico, sufren una disfunción de los órganos vitales y tienen escasas opciones de tratamiento. Esta investigación aporta evidencias directas en el ámbito estructural, bioquímico y celular de que la disfunción mitocondrial rige el metabolismo y la respuesta inmunitaria de los leucocitos. Entender mejor la afectación de la enfermedad desde el punto de vista celular puede permitir desarrollar opciones de tratamiento y mejorar el pronóstico de estos pacientes.

El estudio se ha llevado a cabo gracias a la Fundación Europea para el Estudio de la Insuficiencia Hepática Crónica (EFCLIF), a las becas MEC del Ministerio de educación cultura y deporte, al programa de Investigación e Innovación de la Unión Europea, Horizon 2020 y al programa de ayudas Sheila Sherlock.