La enfermedad hepática asociada al alcohol (ALD, por sus siglas en inglés) es una de las principales causas de patología hepática en el mundo. A pesar de su elevada prevalencia, las opciones terapéuticas son escasas y los mecanismos que explican su progresión aún no se conocen lo suficiente. Uno de los grandes obstáculos para avanzar en el conocimiento y el tratamiento de la ALD es la falta de modelos experimentales que reproduzcan fielmente todas las fases de la enfermedad, especialmente las más avanzadas. Los modelos animales, habituales en la investigación biomédica, no logran imitar la complejidad del hígado humano afectado por el alcohol, lo que dificulta el desarrollo de nuevos fármacos.
Ante este reto, un equipo de investigadores liderado por Pau Sancho-Bru, Sílvia Ariño y Raquel Ferrer, del grupo de investigación del IDIBAPS Plasticidad y reparación tisular en enfermedades hepáticas, ha desarrollado una nueva tecnología que permite generar organoides hepáticos a partir de biopsias de pacientes en diferentes estadios de la enfermedad. El estudio se ha publicado en la revista Journal of Hepatology.
¿Qué son los organoides y por qué son importantes?
Los organoides son pequeños “minihígados” cultivados en el laboratorio a partir de células humanas. Hasta ahora, la generación de organoides hepáticos requería muestras obtenidas mediante resecciones quirúrgicas, un procedimiento invasivo y limitado a pacientes en fases muy avanzadas de la enfermedad. Además, estos organoides no conseguían reproducir la diversidad celular del hígado, especialmente la fracción de hepatocitos, ni la complejidad de los distintos estadios de la ALD.
El estudio de Journal of Hepatology presenta una solución innovadora: la generación de organoides derivados de biopsias con aguja (b-Orgs), una técnica que permite obtener muestras de pacientes en cualquier fase de la enfermedad. “Estos b-Orgs reflejan la composición celular del hígado humano, incluyendo hepatocitos, células biliares y progenitoras, y conservan las características funcionales y moleculares propias de cada paciente y de cada estadio de la enfermedad”, explica Raquel Ferrer.
El equipo obtuvo biopsias hepáticas de 62 pacientes con ALD, tanto en fases iniciales como avanzadas. A partir de estas muestras, generaron b-Orgs que fueron caracterizados mediante técnicas avanzadas como la secuenciación de ARN de célula única y el análisis funcional. Los resultados muestran que los b-Orgs presentan una heterogeneidad celular que reproduce fielmente la del hígado humano, y que son capaces de modelar la progresión de la ALD in vitro.
Además, los b-Orgs responden al tratamiento con fármacos como la prednisolona, lo que demuestra su potencial como herramienta para la medicina personalizada. Esta capacidad de respuesta permite probar la eficacia de distintos tratamientos en función de las características de cada paciente, abriendo la puerta a una terapia más ajustada y eficaz.
Uno de los hallazgos más relevantes del estudio es la identificación del factor de transcripción ELF3 como elemento clave en la plasticidad celular y la progresión de la ALD. La activación de ELF3 se asocia con la desdiferenciación de los hepatocitos y el empeoramiento de la enfermedad. Este descubrimiento abre nuevas líneas de investigación para entender mejor los mecanismos moleculars de la ALD y para diseñar estrategias terapéuticas dirigidas a este factor.
Implicaciones para los pacientes y la comunidad científica
Los b-Orgs desarrollados por el equipo del IDIBAPS son una herramienta valiosa para el estudio de las enfermedades hepáticas. “Permiten modelar la progresión de la ALD de manera personalizada, identificar nuevos factores implicados en la enfermedad y probar la eficacia de fármacos antes de aplicarlos a los pacientes. Esto puede traducirse en una mejor estratificación de los pacientes, un diagnóstico más preciso y el desarrollo de terapias más efectivas y seguras”, añade Sílvia Ariño.
“Este estudio demuestra que es posible superar las limitaciones de los modelos animales y de los organoides convencionales. Nuestro objetivo ahora es ampliar esta metodología a otras enfermedades hepáticas, como la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD), donde la variabilidad entre pacientes hace imprescindible disponer de modelos preclínicos fiables, y seguir avanzando hacia una medicina más precisa y eficaz”, concluye Pau Sancho-Bru.
