La malaltia hepàtica associada a l’alcohol (ALD, per les sigles en anglès) és una de les principals causes de patologia hepàtica al món. Tot i la seva elevada prevalença, les opcions terapèutiques són escasses i els mecanismes que expliquen la seva progressió encara no es coneixen prou bé. Un dels grans obstacles per avançar en el coneixement i el tractament de l’ALD és la manca de models experimentals que reprodueixin fidelment totes les fases de la malaltia, especialment les més avançades. Els models animals, habituals en recerca biomèdica, no aconsegueixen imitar la complexitat del fetge humà afectat per l’alcohol, fet que dificulta el desenvolupament de nous fàrmacs.
Davant d’aquest repte, un equip d’investigadors liderat per Pau Sancho-Bru, Sílvia Ariño i Raquel Ferrer, del grup de recerca de l'IDIBAPS Plasticitat i reparació tissular en malalties hepàtiques ha desenvolupat una nova tecnologia que permet generar organoids hepàtics a partir de biòpsies de pacients en diferents estadis de la malaltia. L'estudi s'ha publicat a la revista Journal of Hepatology.
Què són els organoids i per què són importants?
Els organoids són petits “minifetges” cultivats al laboratori a partir de cèl·lules humanes. Fins ara, la generació d’organoids hepàtics requeria mostres obtingudes mitjançant reseccions quirúrgiques, un procediment invasiu i limitat a pacients en fases molt avançades de la malaltia. A més, aquests organoids no aconseguien reproduir la diversitat cel·lular del fetge, especialment la fracció d’hepatòcits, ni la complexitat dels diferents estadis de l’ALD.
L’estudi de Journal of Hepatology presenta una solució innovadora: la generació d’organoids derivats de biòpsies amb agulla (b-Orgs), una tècnica que permet obtenir mostres de pacients en qualsevol fase de la malaltia. "Aquests b-Orgs reflecteixen la composició cel·lular del fetge humà, incloent-hi hepatòcits, cèl·lules biliars i progenitores, i conserven les característiques funcionals i moleculars pròpies de cada pacient i de cada estadi de la malaltia", explica Raquel Ferrer.
L’equip va obtenir biòpsies hepàtiques de 62 pacients amb ALD, tant en fases inicials com avançades. A partir d’aquestes mostres, van generar b-Orgs que van ser caracteritzats mitjançant tècniques avançades com la seqüenciació d’ARN per cèl·lula única i l’anàlisi funcional. Els resultats mostren que els b-Orgs presenten una heterogeneïtat cel·lular que reprodueix fidelment la del fetge humà, i que són capaços de modelar la progressió de l’ALD in vitro.
A més, els b-Orgs responen al tractament amb fàrmacs com la prednisolona, el que demostra el seu potencial com a eina per a la medicina personalitzada. Aquesta capacitat de resposta permet provar l’eficàcia de diferents tractaments en funció de les característiques de cada pacient, obrint la porta a una teràpia més ajustada i eficaç.
Un dels descobriments més rellevants de l’estudi és la identificació del factor de transcripció ELF3 com a element clau en la plasticitat cel·lular i la progressió de l’ALD. L’activació d’ELF3 s’associa amb la desdiferenciació dels hepatòcits i l’empitjorament de la malaltia. Aquesta troballa obre noves línies d’investigació per entendre millor els mecanismes moleculars de l’ALD i per dissenyar estratègies terapèutiques dirigides a aquest factor.
Implicacions per als pacients i la comunitat científica
Els b-Orgs desenvolupats per l’equip de l’IDIBAPS són una eina valuosa per a l’estudi de les malalties hepàtiques. "Permeten modelar la progressió de l’ALD de manera personalitzada, identificar nous factors implicats en la malaltia i provar l’eficàcia de fàrmacs abans d’aplicar-los als pacients. Això pot traduir-se en una millor estratificació dels pacients, un diagnòstic més precís i el desenvolupament de teràpies més efectives i segures", afegeix Sílvia Ariño.
"Aquest estudi demostra que és possible superar les limitacions dels models animals i dels organoids convencionals. El nostre objectiu ara és ampliar aquesta metodologia a altres malalties hepàtiques, com la malaltia hepàtica esteatòtica associada a disfunció metabòlica (MALSD), on la variabilitat entre pacients fa imprescindible disposar de models preclínics fiables, i continuar avançant cap a una medicina més precisa i eficaç" conclou Pau Sancho-Bru.
