Es desconeix la causa principal d’atròfia cerebral en Esclerosi Múltiple.

Fins ara es pensava que les lesions o plaques observades a la matèria blanca eren les causants del dany produït al cervell. Les noves dades indiquen que aquestes plaques només expliquen el 30% de l’atròfia a la matèria grisa, així que existeixen altres processos neurodegeneratius implicats encara per descriure.