La macroglobulinèmia de Waldenström és un tipus poc freqüent de limfoma que pot evolucionar de formes molt diferents segons el pacient. Ara, un equip d'investigadors del Clínic-IDIBAPS, en el marc del Clínic Barcelona Comprehensive Cancer Centre, ha liderat un estudi que aporta nova informació sobre els mecanismes que impulsen aquesta evolució i permeten que determinades poblacions de cèl·lules tumorals acabin dominant la malaltia.
El treball, publicat a la revista HemaSphere, l’han coordinat Carlos Fernández de Larrea, cap del Servei d’Hematologia del Clínic i del grup Mieloma, amiloidosi, macroglobulinèmia i altres gammapaties de l’IDIBAPS; David F. Moreno, investigador del mateix grup; i Ferran Nadeu, investigador del grup Patologia molecular en neoplàsies limfoides de l’IDIBAPS.
L'estudi ha combinat tecnologies d'anàlisi d'última generació a nivell de cèl·lula única per caracteritzar l'origen, l'expansió i l'heterogeneïtat de les cèl·lules tumorals en pacients amb gammapatia monoclonal IgM de significat incert (IgM MGUS), macroglobulinèmia de Waldenström indolent i macroglobulinèmia de Waldenström simptomàtica.
Una malaltia rara amb una evolució molt variable
La macroglobulinèmia de Waldenström és un tipus poc freqüent de limfoma que s'origina en limfòcits B i que es caracteritza per la producció d'una proteïna anomenada immunoglobulina M (IgM). L'evolució de la malaltia és molt heterogènia: algunes persones poden romandre anys sense símptomes, mentre que en altres casos la malaltia progressa i requereix tractament.
Abans que aparegui la malaltia simptomàtica, alguns pacients presenten una fase premaligna coneguda com a gammapatia monoclonal IgM de significat incert. Comprendre com es produeix la transició entre aquestes etapes és una de les principals qüestions obertes en aquest camp de recerca.
Els estadis inicials presenten múltiples clons de cèl·lules B
L'anàlisi de més de 130.000 cèl·lules individuals procedents de mostres de medul·la òssia i sang de pacients va revelar que les fases inicials de la malaltia es caracteritzen per la coexistència de diversos clons de limfòcits B. En canvi, en les formes més avançades de macroglobulinèmia de Waldenström acostuma a predominar un únic clon tumoral.
Segons els investigadors, aquesta observació suggereix que la malaltia evoluciona a partir d’un escenari inicial més divers, en què diferents poblacions cel·lulars competeixen entre si fins que una d’elles adquireix avantatges biològics que li permeten expandir-se i convertir-se en dominant.
Els mecanismes que afavoreixen l’expansió del clon tumoral
L’estudi va identificar diverses característiques moleculars que diferencien les cèl·lules tumorals dominants de la resta de cèl·lules B presents en els pacients. Els investigadors van observar que aquestes cèl·lules presenten una activitat especialment elevada d’alguns gens i mecanismes reguladors associats al creixement i la supervivència cel·lular.
Aquests resultats aporten noves pistes sobre per què alguns clons cel·lulars acaben imposant-se sobre la resta i es converteixen en els principals responsables de la progressió de la malaltia. “Entre els possibles protagonistes d’aquest procés, hem identificat diversos marcadors moleculars que podrien ajudar a caracteritzar millor les cèl·lules tumorals i entendre com s’expandeixen”, explica David F. Moreno.
Alteracions genètiques associades a la progressió de la malaltia
L’anàlisi genètica va mostrar que determinades alteracions cromosòmiques són més freqüents en els pacients amb formes de la malaltia de més risc. Entre aquestes destaca la pèrdua d’un fragment del cromosoma 6, una alteració que estudis previs ja havien relacionat amb una evolució clínica menys favorable.
Els investigadors també van confirmar la presència de mutacions característiques de la macroglobulinèmia de Waldenström, com la del gen MYD88, i van observar que algunes d’aquestes alteracions poden aparèixer en fases molt inicials, abans que una població de cèl·lules tumorals arribi a predominar sobre les altres.
“Aquests resultats suggereixen que alguns d’aquests canvis genètics podrien proporcionar avantatges de creixement a determinats clons cel·lulars i contribuir així a l’evolució de la malaltia”, apunta Ferran Nadeu.
La influència de l’entorn immunitari
La recerca mostra que les cèl·lules tumorals no evolucionen de manera aïllada, sinó que mantenen una estreta relació amb altres cèl·lules presents a la medul·la òssia. En concret, l’estudi va detectar una comunicació especialment intensa entre les cèl·lules tumorals dominants i els monòcits, un tipus de glòbul blanc implicat en la resposta immune.
Aquesta observació reforça la idea que l’entorn que envolta les cèl·lules tumorals pot influir en el desenvolupament de la malaltia i obre noves vies d’investigació per entendre millor aquests mecanismes.
Una nova perspectiva sobre l’origen i l’evolució de la malaltia
“Gràcies a la integració d’informació genòmica, transcriptòmica i epigenètica a nivell de cèl·lula única, hem pogut reconstruir amb una gran precisió com evoluciona la macroglobulinèmia de Waldenström”, assenyala Carlos Fernández de Larrea. “Els resultats indiquen que la malaltia emergeix d’un context inicial en què conviuen diferents clons de limfòcits B, però en què progressivament un d’ells adquireix avantatges biològics que li permeten expandir-se per sobre de la resta”, afegeix.
El treball contribueix a entendre millor els mecanismes que impulsen la progressió de la macroglobulinèmia de Waldenström i identifica nous elements que podrien ser útils per millorar la classificació dels pacients i orientar futures estratègies terapèutiques, tot i que aquests resultats s'hauran de validar en estudis més amplis.
Referència
Moreno DF, Nadeu F, Casado-Peláez M, Mata C, Márquez-López I, Fernández MA, Vaqué S, Medina E, Llobregat H, Garrote M, Mañé J, Cardús O, Rodríguez-Lobato LG, de Daniel A, Cibeira MT, Gremen Oliveira T, Kulaeva E, Lozano E, Colomer D, Rosiñol L, van Boxtel R, Esteller M, Fernández de Larrea C. Clonotypic characterization defines B-cell drivers of clonal expansion and intratumor heterogeneity in IgM monoclonal gammopathies. Hemasphere. 2026 Sep 12;10(9):e70456. doi: 10.1002/hem3.70456.
