Recerca

Descriuen un nou mecanisme de resistència al tractament en un subtipus de càncer de mama

Investigadors del Clínic-IDIBAPS han coordinat un estudi que publica avui la revista Nature Communications en el que descriuen un nou mecanisme de resistència al tractament anti-HER2 en un subgrup de pacients amb càncer de mama HER2-positiu. Específicament, els investigadors han observat que quant les cèl·lules dels tumors no moren durant el tractament amb teràpia anti-HER2, canvien de forma global la seva biologia i es transformen en tumors d´un altre perfil molecular, el qual podria ser sensible a altres tractaments dirigits.

L’estudi l’ha coordinat Aleix Prat, cap del Servei d’Oncologia Mèdica del Clínic i del grup de recerca Genòmica translacional i teràpies dirigides en tumors sòlids de l'IDIBAPS. La primera signant de l’estudi és Fara Brasó-Maristany, investigadora del mateix grup gràcies a una beca post-doctoral de l’Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC). En l´estudi, hi han participat també investigadors del grup acadèmic SOLTI.

El càncer de mama és el tumor més freqüent en dones a tot el món. S'estima que 1 de cada 8 dones tindran càncer de mama al llarg de la seva vida. Tot i que la mortalitat per càncer de mama ha baixat en els últims anys, gràcies a la millora dels tractaments i els programes de cribratge, segueix sent la primera causa de mort per càncer en dones a Espanya.

A nivell molecular, un 20% dels càncers de mama expressa una proteïna anomenada HER2 i s’anomenen tumors HER2-positius. Aquest tipus de tumors són molt agressius. Ara bé, “gràcies a la quimioteràpia i les teràpies biològiques anti-HER2, el pronòstic d’aquestes pacients s’ha vist modificat radicalment en la última dècada”, explica Aleix Prat. Tot i així, no tots els pacients responen al tractament i calen estudis per entendre el perquè i per buscar noves estratègies terapèutiques.

En els darrers anys, el càncer de mama HER2-positiu s’ha subdividit en 4 subtipus moleculars: Luminal A, Luminal B, HER2-enriquit (HER2-E) i el Basal-like. Entre ells, el subtipus HER2-enriquit representa un 60% dels casos i identifica un grup de pacients amb tumors altament sensibles a les teràpies anti-HER2. Ara bé, un 20-30% de les pacients amb aquest subtipus de tumor no assoleixen una resposta completa després del tractament estàndard. “Quan això succeeix, sabem que el risc de que el càncer torni en forma de malaltia avançada és molt alt”, explica Aleix Prat. Per tant, aquest és el grup de pacients en que els investigadors s’han focalitzat.

En l’estudi publicat a la revista Nature Communications, els investigadors han analitzat molecularment 96 mostres de tumors abans, durant i després del tractament amb fàrmacs anti-HER2. “En lloc de començar la investigació al laboratori, vam partir d´anàlisis moleculars en mostres de tumors de pacients que no van obtenir una resposta completa al tractament. Posteriorment, vam utilitzar models cel·lulars al laboratori per confirmar i entendre millor les troballes clíniques”, explica Fara Brasó-Maristany.

Els resultats demostren que les cèl·lules dels tumors HER2-positius i HER2-enriquits que no moren després del tractament amb fàrmacs anti-HER2, canvien la seva biologia i, en una gran part, deixen de ser HER2-enriquits i es converteixen en tumors del subtipus Luminal A. “Observem un canvi global i ràpid en la biologia d´aquestes cèl·lules, i aquest canvi de fenotip les permet resistir als tractaments anti-HER2”, assenyala Fara Brasó-Maristany.

A més, l’estudi fa èmfasi en dos aspectes importants. Per una banda, el canvi de subtipus molecular o fenotip sembla ser reversible; és a dir, si s’atura el tractament amb fàrmacs anti-HER2, les cèl·lules tornen al seu estat basal. D’altra banda, el canvi de subtipus a un fenotip Luminal A, tot i denotar un estat de resistència, pot convertir-se en una oportunitat per tractar aquests tumors amb fàrmacs que solen ser actius en el fenotip Luminal A, com la teràpia endocrina o els nous fàrmacs inhibidors de la proteïna CDK4/6, tal i com han demostrat els investigadors en els diferents models preclínics.

En conclusió, existeix una població de pacients amb tumors HER2-positius que, tot i els avenços en els últims anys, necessita alternatives terapèutiques aviat. Aquesta població representa uns 1,300 pacients a l’any a Espanya. “L’estudi translacional publicat demostra que els seus tumors utilitzen un canvi concret de subtipus o fenotip per fer-se resistents als tractaments anti-HER2 i obre noves oportunitats pel disseny de nous estudis amb noves alternatives terapèutiques”, conclou Aleix Prat.

Referència de l’estudi:

Phenotypic changes of HER2-positive breast cancer during and after dual HER2 blockade
Fara Brasó-Maristany, Gaia Griguolo, Tomás Pascual, Laia Paré, Paolo Nuciforo, Antonio Llombart-Cussac, Begoña Bermejo, Mafalda Oliveira, Serafín Morales, Noelia Martínez, Maria Vidal, Barbara Adamo, Olga Martínez, Sonia Pernas, Rafael López, Montserrat Muñoz, Núria Chic, Patricia Galván, Isabel Garau, Luis Manso, Jesús Alarcón, Eduardo Martínez, Sara Gregorio, Roger R. Gomis, Patricia Villagrasa, Javier Cortés, Eva Ciruelos, Aleix Prat.
Nature Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-019-14111-3