Recerca

Desxifrades les causes moleculars que determinen l’evolució clínica del limfoma

Investigadors de l’IDIBAPS i del CIBERONC han coordinat l’estudi integrat del genoma i epigenoma complerts del limfoma de cèl·lules del mantell que identifica nous mecanismes d’activació d’oncogens i defineix les alteracions que determinen l'evolució clínica tan heterogènia d’aquest tumor.

D'esquerra a dreta: Elias Campo, Ferran Nadeu, David Martín, Iñaki Martín-Subero i Sílvia Beà.

L’estudi, que s’ha publicat a la revista Blood, ha estat coordinat pels Drs. Sílvia Beà i Elías Campo, del grup Patologia molecular en neoplàsies limfoides de l’IDIBAPS. També hi han participat membres del grup del Dr. Iñaki Martín-Subero (IDIBAPS) i del Dr Xose S. Puente de la Universitat d’Oviedo, i col·laboradors del Barcelona Supercomputing Center i de diverses institucions internacionals.

El limfoma de cèl·lules del mantell és un càncer dels glòbuls blancs de la sang amb una conducta clínica molt paradoxal. Mentre que un subgrup de pacients te una malaltia agressiva, difícil de tractar, uns altres segueixen un curs clínic indolent, inclús sense necessitat de tractament.

En aquest treball, els investigadors han realitzat un estudi molt complet i integratiu de dades genòmiques i epigenòmiques amb la finalitat d’elucidar les peculiaritats que determinen aquesta conducta clínica tan diversa. “Gràcies a haver seqüenciat el genoma complert de 61 pacients juntament amb el seu epigenoma i transcriptoma (és a dir, la forma com es regulen i s’expressen els gens) hem pogut entendre millor l’origen d’aquest limfoma i identificar nous mecanismes que permeten que el tumor es desenvolupi més ràpidament.” comenta el Dr. Elías Campo.

L’estudi ha demostrat que, malgrat la diferent evolució clínica de les formes agressives i indolents del tumors, l’alteració oncogènica inicial dels dos subtipus es la mateixa i es produeix per un error en la maduració de les cèl·lules limfoides en el moll de l’os.

Aquest error activa l’oncogen Ciclina D1 que fa proliferar incontroladament les cèl·lules tumorals.  Ferran Nadeu i David Martín-Garcia, primers signants de l’estudi, comenten que “va ser sorprenent veure que aquesta alteració era la mateixa en els dos subtipus de la malaltia i que s’havia originat, en ambdós casos, en el mateix moment i en la mateixa cèl·lula precursora.”  

Posteriorment, les formes agressives inactiven el gen ATM, un gen clau que ajuda a mantenir l’estabilitat del genoma, i desenvolupen un marcat desgavell de nombrosos cromosomes, oncogens i gens supressors.

Per contra, les formes indolents no tenen aquesta alteració i mantenen un genoma amb molt poques alteracions. La ràpida i diferent proliferació de les cèl·lules tumorals en les dues formes de la malaltia deixa un impremta permanent en l’epigenoma que es pot detectar fàcilment mitjançant un assaig químic i que, en combinació amb alguna de les alteracions genètiques, permet predir la diferent evolució del pacients. “A mes d’identificar nous mecanismes rellevants per entendre la biologia d’aquest limfoma, hem pogut definir criteris genètics i epigenètics que podrem utilitzar en la clínica per predir de forma més precisa el risc evolutiu dels pacients i, per tant, ajustar el tractament de forma mes personalitzada”, apunta la Dra. Beà.

Aquest estudi demostra la utilitat dels estudis genòmics i epigenòmics en la pràctica clínica per millorar el diagnòstic i tractament dels malalts de càncer.

La gran quantitat de dades genòmiques i epigenòmiques  generades en aquest estudi s’han dipositat en repositoris internacionals per tal que altres investigadors puguin accedir-hi, accelerant així la investigació i el coneixement sobre aquest limfoma.

El treball s'ha dut a terme gràcies al finançament de diversos projectes del Fondo de Investigaciones Sanitarias, Instituto de Salud Carlos III, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, National Institutes of Health dels Estats Units i la Generalitat de Catalunya.

Referència de l’estudi:

Genomic and epigenomic insights into the origin, pathogenesis and clinical behavior of mantle cell lymphoma subtypes.

Nadeu F*, Martin-Garcia D*, Clot G, Díaz-Navarro A, Duran-Ferrer M, Navarro A, Vilarrasa-Blasi R, Kulis M, Royo R, Gutiérrez-Abril J, Valdés-Mas R, López C, Chapaprieta V, Puiggròs M, Castellano G, Costa D, Aymerich M, Jares P, Espinet B, Muntañola A, Ribera-Cortada I, Siebert R, Colomer D, Torrents D, Gine E, López-Guillermo A, Küppers R, Martin-Subero I, Puente XS, Beà S*, Campo E*.

Blood. 2020 Jun 25:blood.2020005289. doi: 10.1182/blood.2020005289.