L’oxaliplatí promou la supervivència de cèl·lules tumorals de còlon quimioresistents

L’oxaliplatí és un fàrmac ampliament emprat en el tractament del càncer de colon, però la seva eficàcia està limitada pel desenvolupament de quimioresistència per part de les cèl·lules tumorals. Les cèl·lules quimioresistents desenvolupen canvis moleculars que les protegeixen de la mort cel·lular induïda pels fàrmacs, restablint els processos de progressió tumoral. Un article publicat a PLoS One analitza el paper de la metal·loproteïnasa MMP7 en els mecanismes de resistència d’aquestes cèl·lules i el seu efecte sobre el receptor Fas, implicat en la promoció de la mort cel·lular per apoptosi. Aquest estudi ha estat dirigit per la Dra. Vanessa Almendro del Departament d’Oncologia Mèdica de l’Hospital Clínic-IDIBAPS i pel Dr. Pere Gascón, i ha comptat amb la col·laboració de la Dra. Elisabet Ametller, entre altres participants. Els resultats indiquen que en línies cel·lulars de càncer de còlon la MMP7 està directament relacionada amb l’adquisició de resistència l’oxaliplatí i que la seva inhibició restableix la sensibilitat al fàrmac per l’increment del receptor Fas. A més, els autors també van observar que sorprenentment el receptor Fas pateix canvis en la seva funcionalitat en aquelles cèl·lules que són resistents a l’oxaliplatí, cosa que fa que indueixi senyals de supervivència enlloc d’apoptòtiques.

Moltes cèl·lules tumorals sobreviuen al tractament durant la progressió tumoral al disminuir la seva sensibilitat a la mort cel·lular induïda per Fas, una proteïna de membrana que inicia una via d’apoptosi quan és activada pel seu lligand natural (FasL). Les metal·loproteïnases de matriu, entre les que es troba la MMP7 afecten a la via Fas/FasL. Es tracta d’enzims associats amb múltiples tipus i estadis del càncer. Promouen metàstasi i creixement tumoral mitjançant una gran diversitat de mecanismes que permeten que les cèl·lules tumorals evadeixin les respostes immunes amb el que augmenta la supervivència del tumor i permet la seva disseminació. En pacients amb càncer de còlon avançat s’ha observat que la MMP7 és un factor pronòstic de curta supervivència, degut a què l’enzim afecta a la resposta de les cèl·lules tumorals a la quimioteràpia.

A la recerca s’hi han emprat diferents línies cel·lulars de càncer de còlon i s’han desenvolupat tres línies diferents resistents a oxaliplatí a partir de les primeres. Per a això, es van exposar les cèl·lules a concentracions creixents del fàrmac durant un període de 5 mesos. El treball assenyala que la sobreexpressió de MMP7 és una conseqüència directa de l’adquisició de resistència a oxaliplatí, cosa que confirma la hipòtesi del seu paper en el desenvolupament d’aquesta resistència. Degut a què MMP7 promou la supervivència del tumor, cal destacar que el fàrmac a més indueix l’expressió d’aquest enzim tant en cèl·lules tumorals normals como en les resistents. Això suposa una paradoxa, donat que un fàrmac dissenyat per a induir mort cel·lular també és capaç d’induir proteïnes relacionades amb la supervivència cel·lular.

A més, s’ha observat que MMP7 protegeix les cèl·lules de la mort cel·lular impedint l’activació del receptor Fas. Aquest és el primer treball que indica que el receptor Fas pateix un canvi de funcionalitat en cèl·lules resistents a oxaliplatí, perdent la capacitat d’induir apoptosi i promou rutes relacionades amb la supervivència cel·lular i la migració. Així, els autors suggereixen que quan les cèl·lules tumorals adquireixen resistència a aquest fàrmac una exposició continuada pot afavorir la supervivència de les mateixes per un agument de l’expressió de la MMP7 i l’activació de Fas. Estudis posteriors que s’estan portant a terme dins del mateix grup, en col·laboració amb el Dana Farber Cancer Institue de la Harvard Medical School de Boston on es troba la Dra. Vanessa Almendro, es dirigeixen a dilucidar el mecanisme pel qual el receptor Fas perd la seva funció apoptòtica. En aquest sentit, els estudis es centren en el paper que juga el colesterol en la membrana cel·lular, ja que regula la funcionalitat del receptor Fas impedint la seva internalització a la cèl·lula, procés clau per a què aquest receptor pugui induir apoptosi.