La malaltia inflamatòria intestinal és un terme que engloba diferents trastorns inflamatoris crònics del sistema digestiu, entre els quals la malaltia de Crohn i la colitis ulcerosa. Les dues afecten persones de qualsevol edat, tot i que la majoria de pacients es diagnostiquen entre la segona i la tercera dècada de vida. “Hi ha un pic d’incidència al voltant dels 60 anys, però la gran part dels diagnòstics són en gent jove”, explica Azucena Salas, cap del grup IDIBAPS Malaltia inflamatòria intestinal, que també forma part del CIBERehd.
La colitis ulcerosa i la malaltia de Crohn presenten similituds, però també nombroses diferències, com ara la regió del sistema digestiu on es localitzen. Així, mentre la primera afecta el còlon i al recte, la segona pot alterar qualsevol zona del tub digestiu. “L’anàlisi del teixit i les proves d’imatge mostren que les lesions associades a aquests trastorns també poden ser diferents. Per exemple, les fístules perianals o al budell són característiques de la malaltia de Crohn, ja que no apareixen en el cas de la colitis”, assenyala Salas. “En general, la malaltia de Crohn és molt més heterogènia que la colitis ulcerosa, amb manifestacions i símptomes molt diversos. Precisament, aquesta heterogeneïtat genera molt interès entre els investigadors, que dediquen molts esforços a entendre què passa”.
Els símptomes més freqüents de la malaltia de Crohn són diarrea, alteracions en el trànsit intestinal i dolor abdominal. Pel que fa a la colitis ulcerosa, són la diarrea, les deposicions amb moc i/o sang (rectorragia), les deposicions nombroses i petites o les ganes freqüents d'evacuar, així com la urgència defecatòria, entre d’altres.
Tant la malaltia de Crohn, com la colitis ulcerosa, són trastorns complexos, ja que hi ha molts mecanismes implicats en el seu desenvolupament i progressió. A més, la seva etologia, és a dir, el factor que les causa, encara es desconeix. La recerca se centra, principalment, en la prevenció i la cura d’aquestes malalties. Amb aquest objectiu s’estudia la genètica dels pacients, la influència de l’ambient, així com el paper de la microbiota intestinal en la modulació del sistema immunitari i la reacció inflamatòria.
Tinció d'hematoxilina-eosina d'un teixit intestinal sa (esquerra) i d'un teixit intestinal afectat per colitis ulcerosa (dreta).
Objectiu: curar la malaltia
La identificació de biomarcadors de diagnòstic, però també de risc i predicció de resposta al tractament és una altra de les principals línies d’investigació en malaltia de Crohn i colitis ulcerosa. “Avui dia, no hi ha cap marcador que ens permeti veure cap a on anirà la malaltia. Si aquesta serà greu o lleu. Si caldrà una teràpia més o menys agressiva. Això dificulta escollir el millor tractament per a cada pacient”, exposa la investigadora. “Pel que fa a les estratègies terapèutiques, disposem de fàrmacs efectius, com els corticosteroides i els antiinflamatoris. Fa vint anys, es va aprovar l’ús de medicaments inhibidors del factor de necrosis tumoral alfa, els anomenats anti-TNF alfa, que varen suposar una revolució, perquè funcionen molt bé i són segurs. Més recentment també s’han introduït altres anticossos i petites molècules contra importants mediadors de la inflamació al budell. Tot i això, menys d’un 50% dels pacients respon de forma sostinguda als tractaments actuals”.
Salas i el seu grup treballen per esbrinar per què l’eficàcia dels tractaments varia entre pacients, amb l’objectiu d’entendre la malaltia de Crohn i la colitis ulcerosa. “Estudiar com evoluciona el trastorn després del tractament, si hi ha efecte o no, ens dona informació molt valuosa sobre com funciona la malaltia”. La idea és identificar noves dianes terapèutiques, així com biomarcadors predictors de la resistència als medicaments. Per assolir aquesta fita, els investigadors analitzen el transcriptoma de teixit procedent de biòpsies. “Les noves tecnologies, com el single-cell RNA sequencing, ens permeten examinar tots els gens que s’expressen en cadascuna de les cèl·lules individuals que formen el teixit. Això ens duu cap a un canvi de paradigma, perquè una mateixa molècula pot jugar papers diferents, segons el teixit o tipus cel·lular on s’expressi. Fins ara ens hem centrat a bloquejar una molècula concreta, sense tenir en compte aquesta complexitat, i ens cal obrir la nostra visió per obtenir millors resultats terapèutics”.
Els investigadors també empren les cèl·lules dels pacients per analitzar la interacció entre el sistema immunitari i les cèl·lules que recobreixen la paret de l’intestí o per obtenir organoids de l’epiteli intestinal. “Treballem molt amb aquests cultius en tres dimensions que presenten una estructura i funcions semblants a les del teixit original. Últimament, però, també cultivem les cèl·lules en dues dimensions per estudiar la infecció amb soques del bacteri Escherichia Coli molt adherents relacionades amb la malaltia de Crohn o la regeneració del teixit epitelial després d’una lesió”, explica Salas.
Imatge d'immunofluorescència de dos organoids de teixit intestinal. S'observen les membranes (verd) i els nuclis cel·lulars (blau), el citoesquelet (vermell) i les cèl·lules en divisió (lila).
Tot i que la majoria d’estudis del grup es fan amb material que prové dels pacients, recentment els investigadors han finalitzat un projecte en ratolins. En concret, han analitzat el potencial terapèutic d’unes nanopartícules que transporten ARNs d’interferència dissenyats per inhibir un enzim que expressen cèl·lules del sistema immunitari, en un model murí d’inflamació intestinal. “Els animals presentaven una malaltia semblant a la colitis ulcerosa humana i el nostre paper, com a socis del consorci europeu que impulsava el projecte, va consistir a mesurar la distribució de les partícules i avaluar l’eficàcia del tractament. Encara es troba en una fase pre-clínica, però aquesta tècnica innovadora podria oferir una teràpia local i dirigida directament a l'intestí inflamat a través del tracte gastrointestinal”, declara la investigadora.
Combinar la pràctica clínica i la recerca
Dins del seu equip, Salas compta amb investigadors clínics, dedicats al tractament d’aquests pacients, a l’estudi de noves teràpies i al desenvolupament de tècniques d’imatge per estudiar la malaltia. “El nostre grup és pioner en utilitzar els índexs d’activitat inflamatòria per ressonància magnètica, sobretot en la malaltia de Crohn”, destaca la investigadora. Aquests índexs permeten valorar quins són els paràmetres del teixit, sensibles al tractament, que cal mesurar per determinar l’eficàcia de la teràpia. “És una línia molt important, perquè disposar d’eines capaces de detectar canvis en el teixit impulsarà el desenvolupament de fàrmacs”.
El cas de la fibrosi, una de les principals complicacions de la malaltia de Crohn, on el teixit connectiu cicatritzat causa oclusions a l’intestí, n’és un clar exemple. Actualment, no hi ha cap medicament específic per tractar-la, però la indústria té molt interès a dissenyar-ne. “El problema és que la falta de metodologies per avaluar-ne l’efectivitat limita la realització d’assajos clínics” assenyala Salas.
Imatge d'immunofluorescència de cèl·lules intestinals de pacients en cultiu (verd), on també s'observen nuclis de proliferació (vermell).
Els resultats de les línies clíniques del grup constitueixen la base de les recomanacions que s’utilitzen a les guies clíniques internacionals, A més, han permès posicionar la ressonància magnètica com una tècnica d’avaluació i diagnòstic, alternativa a la colonoscòpia. “El nostre és un equip molt multidisciplinari, dedicat en un 50% a la recerca i en un 50% a la clínica. Aquest caràcter multidisciplinari es veu reflectit a la recerca que fem que tracta de combinar ambdues vessants. Per exemple, en un estudi, ara en marxa, volem comparar les dades d’expressió gènica de cèl·lules individuals amb les imatges de fístules perianals, per continuar aprofundint en els mecanismes de les malalties i avançar cap a la millora de la qualitat de vida dels pacients “, conclou la investigadora.
