Recerca

Una combinació de medicaments reverteix l'artritis en rates

Investigadors de l'Clínic-IDIBAPS han participat en un estudi liderat per investigadors del Salk Institute en què han descobert que una combinació de dos medicaments per a la osteoartritis prèviament estudiats funciona millor que qualsevol dels dos medicaments per separat.

Articulació de genoll d'una rata amb osteoartritis no tractada de grau 2. (Imatge: Salk Institute)

L'estudi, que publica la revista Protein & Cell, el lidera Juan Carlos Izpisúa Belmonte, Professor d'Expressió Genètica de l'Salk Institute. També hi han participat, entre d'altres, Josep Maria Campistol, director general i Nefròleg de l'Hospital Clínic i investigador de l'IDIBAPS, i científics de la Universitat Catòlica San Antonio de Múrcia i la Clínica Cemtro de Madrid.

Les persones amb osteoartritis, o artritis de "desgast", tenen opcions de tractament limitades: analgèsics o cirurgia de reemplaçament articular. Ara, els investigadors han descobert que una combinació de dos medicaments experimentals reverteix els signes cel·lulars i moleculars de la osteoartritis en rates, així com en cèl·lules aïllades de cartílag humà. "El que és realment emocionant és que es tracta d'una teràpia que es pot traduir a la clínica amb força facilitat", explica Juan Carlos Izpisúa Belmonte.

La osteoartritis, que afecta 30 milions d'adults, és el trastorn articular més comú i s'espera que la seva prevalença augmenti en els propers anys a causa de l'envelliment de la població i a l'augment de la taxa d'obesitat. La malaltia la provoquen canvis graduals en el cartílag que amorteix els ossos i les articulacions. Durant l'envelliment i l'estrès repetitiu, les molècules i els gens en aquestes cèl·lules del cartílag articular canvien, el que pot provocar la seva del cartílag i un creixement excessiu de l'os subjacent, causant dolor crònic i rigidesa.

Investigacions anteriors havien identificat dues molècules, alfa-Klotho i el receptor TGF beta 2 (TGFβR2), com a fàrmacs potencials per tractar la osteoartritis. αKLOTHO actua sobre la malla de molècules que envolten les cèl·lules del cartílag articular, evitant que aquesta matriu extracel·lular es degradi. TGFβR2 actua d'una forma més directa sobre les cèl·lules del cartílag, estimulant la seva proliferació i evitant la seva descomposició.

Cadascun dels medicaments per separat només havia frenat de forma moderada l'osteoartritis en models animals de la malaltia. Els investigadors es van preguntar si els dos medicaments actuarien de manera més efectiva en combinació.

"Pensem que en barrejar aquestes dues molècules que funcionen de diferents maneres, potser podríem fer alguna cosa millor", assenyala Paloma Martinez-Redondo, investigadora associada de Salk i primera autora de l'estudi.

Els investigadors van tractar a les rates joves amb osteoartritis amb partícules virals que contenen les instruccions d'ADN per fer αKLOTHO i TGFβR2.

Sis setmanes després del tractament, les rates que havien rebut partícules de control tenien artrosi més severa als genolls, i la malaltia progressava de l'etapa 2 a l'etapa 4. No obstant això, les rates que havien rebut partícules que contenien ADN de αKLOTHO i TGFβR2 van mostrar la recuperació del seu cartílag: el cartílag era més gruixut, morien menys cèl·lules i havia cèl·lules que proliferaven de forma activa. La malaltia d'aquests animals va millorar de l'etapa 2 a l'etapa 1, una forma lleu d'osteoartritis, i no es van observar efectes secundaris negatius.

La imatge superior mostra una articulació del genoll en una rata sana. La segona imatge mostra una articulació amb osteoartritis no tractada de grau 2. La tercera imatge mostra una articulació amb osteoartritis que ha empitjorat des del grau 2 fins al 4 després de sis setmanes de teràpia amb placebo. La imatge inferior mostra una articulació amb osteoartritis que va millorar del grau 2 al grau 1 (lleu) després de sis setmanes de teràpia combinada. (Imatge: Salk Institute)

Altres experiments van revelar 136 gens que eren més actius i 18 gens que eren menys actius en les cèl·lules de cartílag de les rates tractades en comparació amb les rates de control. Entre ells hi havia gens involucrats en la inflamació i la resposta immune, el que suggereix algunes vies per les quals funciona el tractament combinat.

Per provar l'aplicabilitat de la combinació de medicaments als humans, l'equip va tractar cèl·lules aïllades de cartílag articular humà amb αKLOTHO i TGFβR2. Els nivells de molècules involucrades en la proliferació cel·lular, la formació de matriu extracel·lular i la identitat cel·lular del cartílag van augmentar.

"No és el mateix que mostrar com aquests medicaments afecten l'articulació del genoll en humans, però creiem que és un bon senyal que això podria funcionar per als pacients", apunten els investigadors.

L'equip d'investigació planeja desenvolupar encara més el tractament, inclosa la investigació de si les molècules solubles de les proteïnes αKLOTHO i TGFβR2 poden prendre directament, en lloc d'administrar-a través de partícules virals. També estudiaran si la combinació de medicaments pot prevenir el desenvolupament de la osteoartritis abans que es desenvolupin els símptomes.

"L'estudi representa una fase prèvia en models animals que obre una porta a que aquesta combinació de fàrmacs es converteixi en una teràpia viable per al tractament de l'artritis en humans", assenyala Josep M. Campistol.

Referència de l’estudi:

αKLOTHO and sTGFβR2 treatment counteract the osteoarthritic phenotype developed in a rat model.

Martinez-Redondo P, Guillen-Guillen I, Davidsohn N, Wang C, Prieto J, Kurita M, Hatanaka F, Zhong C, Hernandez-Benitez R, Hishida T, Lezaki T, Sakamoto A, Nemeth AN, Hishida Y, Esteban CR, Shojima K, Huang L, Shokhirev M, Nuñez-Delicado E, Campistol JM, Guillen-Vicente I, Rodriguez-Iñigo E, Lopez-Alcorocho JM, Guillen-Vicente M, Church G, Reddy P, Guillen-Garcia P, Liu GH, Belmonte JCI.

Protein Cell. 2020 Jan 16. doi: 10.1007/s13238-019-00685-7.

Font de la notíciaSalk Institute