Recerca

Identifiquen noves variants genètiques associades al càncer colorectal hereditari

Investigadors de l'IDIBAPS, de l'Hospital Clínic i del CIBER de Malalties Hepàtiques i Digestives (CIBEREHD) han identificat dues noves variants genètiques implicades en el càncer colorectal hereditari. L'estudi, publicat a la revista Gastroenterology, ha demostrat la capacitat tumorigènica de dues mutacions diferents de el gen FAF1, que juga un important paper en la regulació de l'equilibri entre la supervivència i la mort cel·lular (apoptosi).

L’estudi l’ha coordinat Sergi Castellví, cap del grup Predisposició genètica al càncer gastrointestinal de l’IDIBAPS i investigador del CIBEREHD.

El càncer colorectal (CCR) és una de les neoplàsies més freqüents a tot el món i és responsable d'un 8% de les morts relacionades amb càncer. Una alta proporció dels casos en aquest tipus tumors (12-35%) tenen agregació familiar. No obstant això, en només un 5% d'aquests pacients l'origen de la malaltia s'ha associat a gens que ja se sap que juguen un paper lligat a el procés neoplàsic. Per tant, gran part d'aquestes formes hereditàries podrien ser degudes a mutacions genètiques poc comuns encara per descobrir. Per l'avenç del coneixement en aquest camp, en els últims anys, s'estan emprant tècniques de seqüenciació del genoma de nova generació (NGS) per detectar variants desconegudes associades a aquest tipus de càncer. La seva identificació és clau per ajudar a controlar els canvis genòmics que desencadenen el desenvolupament de el càncer colorectal, així com per al disseny de teràpies personalitzades.

En aquest nou estudi, els investigadors del Clínic-IDIBAPS i de l'CIBEREHD es van centrar en la identificació de nous gens causals per a la predisposició familiar al CCR, mitjançant la seqüenciació de l'exoma (fracció d'ADN del genoma que codifica la producció de proteïnes) de famílies amb casos acumulats d'aquest tipus de càncer sense un factor genètic associat conegut. Per a aquest treball es van seleccionar 75 pacients de 40 famílies amb una forta agregació de casos de CCR. Per confirmar les troballes, també es van seqüenciar gens específics en una segona cohort de pacients de 473 famílies amb aquest tipus de tumors.

Paper de FAF1 en l'apoptosi i desregulació de l'cicle cel·lular

Les dades de seqüenciació de l'exoma complet de la primera cohort van permetre seleccionar una variant patògena en el gen FAF1, un gen relacionat amb la regulació de l'apoptosi (mort cel·lular). Posteriorment, la seqüenciació dirigida de FAF1 en la segona cohort, va permetre identificar una altra mutació en aquest gen. "FAF1 ha estat contemplat com un gen supressor de tumors, la regulació negativa pot contribuir a la tumorigènesi. La nostra caracterització va confirmar la participació d'aquesta proteïna en la resistència a l'apoptosi i la desregulació el cicle cel·lular", explica Sergi Castellví, coordinador d'aquest treball.

En concret, els investigadors van trobar que les cèl·lules que expressaven aquestes dues mutacions eren més resistents a la mort cel·lular, a la vegada que es va observar una major activitat de NF-kB (complex proteic que controla la transcripció de l'ADN) i una acumulació citoplasmàtica de β -catenina (implicada en la regulació transcripcional). A més, aquestes cèl·lules van mostrar una taxa de proliferació més alta i capacitat de formació de colònies. "Tots aquests resultats donen suport a les conseqüències protumorigèniques del mal funcionament de FAF1", assenyala el Dr. Castellví.

"L'equilibri entre la supervivència i la mort cel·lular programada és un procés homeostàtic important que, quan s'interromp, pot facilitar el desenvolupament de càncer", apunta l'investigador. "Els nostres resultats donen suport a la funció supressora de tumors de FAF1, en línia amb la hipòtesi que les mutacions que afecten al seu correcte funcionament podrien conduir a el desenvolupament de tumors", conclou.

En aquest sentit, els investigadors apunten a la necessària anàlisi de grans cohorts familiars de CCR per ampliar el coneixement sobre la implicació d'aquest i altres gens relacionats amb l'apoptosi en el càncer colorectal hereditari.

Referència de l'article:

Germline Mutations in FAF1 are associated with hereditary colorectal cancer.

Bonjoch L, Franch-Expósito S, Garre P, Belhadj S, Muñoz J, Arnau-Collell C, Díaz-Gay M, Gratacós-Mulleras A, Raimondi G, Esteban-Jurado C, Soares de Lima Y, Herrera-Pariente C, Cuatrecasas M, Ocaña T, Castells A, Fillat C, Capellá G, Balaguer F, Caldés T, Valle L, Castellví-Bel S.

Gastroenterology. 2020 Mar 13. pii: S0016-5085(20)30336-X. doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.015.