Assistència

L'AEMPS autoritza al CAR-T ARI-0001 de l'Hospital Clínic per a pacients amb leucèmia limfoblàstica aguda

L'Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) ha aprovat l'ús com a medicament de teràpia avançada de fabricació no industrial el CAR-T ARI-0001, desenvolupat per l'Hospital Clínic, per a la seva utilització en pacients majors de 25 anys amb Leucèmia Limfoblàstica resistent als tractaments convencionals. Es tracta del primer CAR-T desenvolupat íntegrament a Europa que és aprovat per una agència reguladora.

D'esquerra a dreta, Elias Campo, Susana Rives, Ángela Jover, Josep M. Campistol, Gonzalo Calvo, Manel Juan i Álvaro Urbano-Ispizua (Foto: Francisco Avia)

L'autorització excepcional d'ús per part de l'AEMPS suposa una fita al nostre país, ja que és el primer tractament amb cèl·lules modificades genèticament que ho aconsegueix.

Avui ho han explicat en roda de premsa el Dr. Josep M. Campistol, director general del Clínic; el Dr. Álvaro Urbano-Ispizua, director de l'Institut Clínic de Malalties Hemato-Oncològiques; el Dr. Manel Juan, cap de Servei d'Immunologia al Centre de Diagnòstic Biomèdic (CDB) del Clínic i responsable de les plataformes conjuntes d'Hospital Sant Joan de Déu i Banc de Sang i Teixits; Dr. César Hernández, cap de Departament de medicaments d'ús humà de l'AEMPS; i la Dra. Xènia Acebes, directora de l'Àrea Assistencial de Servei Català de la Salut (CatSalut).

El Dr. Josep M. Campistol comenta que, "arribar fins aquí ha estat possible gràcies a l'esforç conjunt de molts professionals i investigadors de l'hospital que han participat en les diverses etapes del desenvolupament del tractament, des de la posada a punt de CAR-T, fins a la realització de l'assaig per demostrar la seva eficàcia. A més, hem comptat amb l'impuls de la societat, a través del Projecte ARI, per fer realitat aquest projecte que reflecteix la vocació del Clínic d'oferir les alternatives de tractament més innovadores als nostres pacients".

El Dr. César Hernández apunta que, "l'autorització d'ús que es concedeix en base a aquesta legislació de medicaments de teràpia avançada de fabricació no industrial ha de permetre, tant l'accés de pacients que no tenen altres alternatives de tractament, com continuar generant coneixement sobre el medicament perquè, eventualment, s'aconsegueixi una autorització de comercialització centralitzada per a tot Europa".

La Dra. Xènia Acebes assenyala que, "amb l’exempció d’ús hospitalari del CAR-T ARI 001, queda palès que el Sistema de Salut de Catalunya està a l’avantguarda de les teràpies avançades. Els resultats s’han aconseguit gràcies a la col·laboració entre institucions i a la perseverança dels equips, que ha permès desenvolupar i autoritzar aquesta teràpia per una patologia greu, amb una indicació nínxols. El Servei Català de la Salut aposta fort per desenvolupar tractaments innovadors. Sens dubte, aquest és un punt de partida per al creixement de les teràpies avançades a Catalunya i també per a altres CAR que es puguin produir a casa nostra".

Un CAR-T desenvolupat amb una molècula pròpia

El CAR-T (Chimeric Antigen Recetor T-Cell) és un tipus de teràpia cel·lular i gènica en la que el pacient es converteix en el seu propi donant. Consisteix en modificar els limfòcits T del pacient perquè tinguin la capacitat d'atacar a les cèl·lules tumorals. "En el nostre cas, el CART s'ha desenvolupat a partir d'un anticòs propi creat a l'hospital fa més de 30 anys al que li vam trobar una nova aplicació", explica el Dr. Manel Juan.

Mitjançant l'afèresi, una tècnica que permet la separació dels components de la sang, s'obtenen els limfòcits T, un tipus de glòbuls blancs encarregats de la resposta immunitària. Aquests es reprogramen genèticament perquè, quan siguin transfosos de nou al pacient, puguin reconèixer específicament les cèl·lules tumorals i atacar-les. Passades tres setmanes ja es pot observar la resposta en el pacient.

Amb l'objectiu de posar a disposició dels pacients aquest tractament, un equip liderat pel Dr. Manel Juan, va desenvolupar un nou CAR-T CD19 a partir de l'anticòs monoclonal propi per modificar els limfòcits T. Els estudis preclínics van demostrar que el CAR- T ARI-0001 era capaç de controlar completament la progressió de la malaltia en models animals i que la seva eficàcia era similar a la d'altres CAR-T disponibles. "El mètode de preparació utilitzat per a l'obtenció del nostre CAR-T és robust i reproduïble i permet rebaixar el cost de producció de la teràpia per fer-la assequible a les institucions acadèmiques i que estigui disponible per a tots els pacients", apunta el Dr . Juan. "En aquest projecte ha participat un equip multidisciplinari format per més de 175 professionals i ha estat possible gràcies a la tradició investigadora del Clínic-IDIBAPS i a disposar de les infraestructures necessàries per poder elaborar un tractament d'aquestes característiques", afegeix.

Un assaig clínic per tractar pacients sense alternatives terapèutiques

La leucèmia limfoblàstica aguda (LLA) és un dels quatre tipus principals de leucèmia i es caracteritza per una producció excessiva de limfòcits, o glòbuls blancs, immadurs que es multipliquen de forma ràpida i desplacen a les cèl·lules normals de la medul·la òssia. Tot i que en la majoria dels casos s'aconsegueix una remissió completa amb quimioteràpia o amb el trasplantament de medul·la òssia, entre un 10% i un 15% dels pacients moren per resistència al tractament, per la seva toxicitat o per una recaiguda. Quan les opcions de tractament s'esgoten, calen solucions menys tòxiques i més dirigides en què la immunoteràpia pot jugar un paper fonamental.

L'assaig liderat pel Dr. Julio Delgado, del Servei d'Hematologia de l'Hospital Clínic, i la Dra. Susana Rives, del Servei d'Hematologia de l'Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona, es va posar en marxa el juliol de 2017. En l'estudi es van incloure 58 pacients adults i pediàtrics, dels quals, 38 amb LLA van ser tractats amb el CAR-T desenvolupat al Clínic. Tots els pacients havien rebut diverses línies de tractament i la gran majoria havien estat trasplantats de moll de l’òs. Es tractava per tant de pacients sense alternatives terapèutiques disponibles.

La infusió del CAR-T i el maneig posterior dels pacients es va realitzar en els Serveis d'Hematologia de tots dos hospitals. Els pacients van romandre ingressats a les sales d'hospitalització del Servei d'Hematologia per al control de les toxicitats associades a l'efecte del CART. Alguns pacients van haver de ser traslladats a una Unitat de Cures Intensives.

Els resultats de l'assaig demostren que el CAR-T ARI-0001 produeix una resposta completa en més d'una 70% dels pacients, això vol dir que no queda malaltia residual. El Dr. Álvaro Urbano-Ispizua explica que, "el nostre CAR-T és segur i molt eficaç, amb uns resultats comparables als descrits per a altres teràpies CAR-T". "Aquest CAR-T cobreix una necessitat no coberta per al tractament de pacients amb LLA, en concret per a aquells pacients adults i refractaris als tractaments disponibles, per als quals no hi havia cap altra opció", afegeix.

"El fet de produir-lo el nostre propi hospital fa que puguem preparar-lo en molt poc temps, un aspecte fonamental tenint en compte la fragilitat de molts d'aquests pacients. A més, podem adequar el tractament en funció de les característiques del pacient. D’altra banda, el fet de tenir el producte a les nostres mans, fa que puguem modular la quantitat de CARTs a administrar o repetir la dosi, si fos necessari ", assenyala el Dr. Urbano-Ispizua.

El Dr. Gonzalo Calvo, cap de Servei de Farmacologia Clínica de l'Àrea del Medicament de l'Hospital Clínic, ha liderat un grup de professionals del seu departament que s'han responsabilitzat d'elaborar el dossier per a la sol·licitud d'aprovació i mantenir el diàleg necessari amb l'AEMPS per solucionar tots els dubtes plantejats per l'organisme regulador. El Dr. Calvo comenta que, "l'avaluació realitzada per l'AEMPS del CAR-T ARI-0001 s'ha dut a terme seguint els estàndards reguladors europeus i aplicat la legislació espanyola per a teràpies avançades de fabricació no industrial, i garanteix que el CAR- T del Clínic és un medicament que compleix els criteris de qualitat, seguretat i eficàcia exigibles en el nostre entorn".

El Projecte ARI, motor de CAR-T al Clínic

El Projecte ARI va néixer del somni de l'Ari Benedé, una noia diagnosticada de LLA que ens va deixar el 2 de setembre de 2016. Ella i la seva mare, Àngela Jover, van posar en marxa aquest projecte, basat en dues línies d'actuació: la investigació, centrada en la implantació al Clínic dels Cars, i l'assistència, amb l'objectiu millorar l'atenció domiciliària de pacients oncològics i hematològics. "Amb el Projecte ARI va començar tot. No només els recursos econòmics necessaris, sinó la motivació, la il·lusió, el treball en equip. Sempre estarem en deute amb l’Ari", afirma el Dr. Urbano-Ispizua.

El Projecte ARI va recaptar prop d'1,8 milions d'euros provinents d'empreses, fundacions i associacions i particulars.