Recerca

Un nou tractament d’oncologia de precisió demostra potencial terapèutic en un subgrup de pacients amb carcinoma hepatocel·lular

Investigadors de l’IDIBAPS han participat en un estudi de fase I en 115 pacients amb hepatocarcinoma (HCC) avançat que demostra, per primera vegada, que un inhibidor del receptor FGFR4 (fisogatinib), té potencial terapèutic en el 25% de pacients que sobreexpressen la proteïna FGF19 que actua com a lligand estimulador.

Aquest factor de creixement regula la proliferació dels hepatòcits -un tipus de cèl·lules del fetge- i, quan està sobreexpressat, s’ha demostrat que actua com a oncogen que accelera el creixement del tumor i empitjora el seu pronòstic.

En l’estudi internacional publicat a Cancer Discovery  hi ha participat Josep M. Llovet, Professor ICREA de l’IDIBAPS on dirigeix el grup d’Investigació translacional en oncologia hepàtica i director del Liver Cancer Program a la Icahn School of Medicine at Mount Sinai de Nova York.

El carcinoma hepatocel·lular (HCC) és el tipus més freqüent de càncer de fetge, cada any es diagnostiquen 841.000 nous casos i és una de les principals causes de mort per càncer al món. Tot i els avenços que s’han produït en els darrers anys pel que fa al desenvolupament de fàrmacs, els resultats en pacients amb carcinoma hepatocel·lular avançat són modestos. “Amb els tractaments que hi ha disponibles en l’actualitat, els inhibidors multiquinasa o els anticossos anti-PD1, entre d’altres, la majoria de pacients amb malaltia avançada presenten una supervivència que es situa entorn els 9-16 mesos”, assenyala Josep M. Llovet. “Hi ha una necessitat no resolta de trobar millors tractaments per al HCC”, afegeix.

El FGF19 pot jugar un paper clau en el desenvolupament de l’HCC i el seu receptor, pot ser una nova diana terapèutica.. El FGF19 és un factor de creixement que regula la síntesi d’àcids biliars i la proliferació dels hepatòcits, un tipus més abundant de cèl·lules del fetge. Diversos estudis preclínics demostren que l’expressió d’aquest oncogen està alterada en el 25% dels pacients i que promou  la progressió del HCC i el risc de recaiguda.

Per a l’estudi es va desenvolupar un inhibidor oral per al receptor FGFR4, fisogatinib, que era altament selectiu i que estava optimitzat per a l’ús clínic. També es va posar a punt un assaig per detectar l’expressió alterada de FGF19 per al seu ús com a marcador de l’activació de la vía. Es va dur a terme un assaig “first-in-human” en pacients amb HCC avançat per tal de determinar la seguretat i l’activitat clínica preliminar del fisogatinib i la utilitat de l’assaig com a biomarcador.

Els resultats demostren que fisogatinib indueix la resposta en pacients amb HCC avançat que tenen FGF19 sobreexpressat en un 17% els casos, en comparació amb un 0% dels que són negatius per FGF19 a immunohistoquímica. Per tant, l’estudi valida el paper oncogènic d’aquesta via en aquest tipus de tumor i l’ús de FGF19 com a biomarcador per a la selecció de pacients.

Aquest estudi proof-of-concept és actualment el més prometedor en el context de l’oncologia de precisió en aquest tumor tan agressiu”, señala Josep M. Llovet. “Els resultats recolzen l’administració de fisogatinib una vegada al dia per futurs assajos clínics i que el receptor FGFR4 és una diana terapèutica vàlida per al tractament de l’HCC. Donat que dades recents suggereixen que la combinació de tractaments pot ser més eficaç, és interessant plantejar assajos amb fisogatinib en combinació amb immunoteràpia en pacients que tenen sobreexpressat FGF19”, conclou el Dr. Llovet.

Referència de l’estudi:

First-in-Human Phase I Study of Fisogatinib (BLU-554) Validates Aberrant FGF19 Signaling as a Driver Event in Hepatocellular Carcinoma.

Kim RD, Sarker D, Meyer T, Yau T, Macarulla T, Park JW, Choo SP, Hollebecque A, Sung MW, Lim HY, Mazzaferro V, Trojan J, Zhu AX, Yoon JH, Sharma S, Lin ZZ, Chan SL, Faivre S, Feun LG, Yen CJ, Dufour JF, Palmer DH, Llovet JM, Manoogian M, Tugnait M, Stransky N, Hagel M, Kohl NE, Lengauer C, Sherwin CA, Schmidt-Kittler O, Hoeflich KP, Shi H, Wolf BB, Kang YK.

Cancer Discov. 2019 Dec;9(12):1696-1707. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-0555.