Recerca

La inhibició de BACE2 empitjora els efectes metabòlics d'una dieta rica en greixos en ratolins

Investigadors de l'IDIBAPS han liderat l'estudi, publicat a la revista Molecular Metabolism.

Integrants del grup de l'IDIBAPS Patogènia i prevenció de la diabetis.

La diabetis de tipus 2 (DM2) i l'obesitat estan estretament lligades. Un estudi dut a terme per investigadors del CIBERDEM i de l'IDIBAPS ha demostrat que l'absència de la proteasa BACE2 (β-site APP-cleaving enzyme 2), una possible diana per a la malaltia d'Alzheimer i de la DM2, empitjora el fenotip metabòlic en ratolins alimentats amb una dieta obesogènica, rica en greixos.

A l'estudi, dirigit per Joan-Marc Servitja i Anna Novials, del grup de recerca de l'IDIBAPS Patogènia i prevenció de la diabetis, també va participar-hi l'equip de Mario Vallejo, de l'Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, CSIC-UAM, i el grup de l'IDIBAPS Control neuronal del metabolisme, que dirigeix ​​Marc Claret. La primera autora és Daniela Díaz-Catalán, actualment en el grup de Malalties endocrines: interferència entre determinants moleculars, metabòlics i terapèutics del IDIBAPS.

Les proteïnes BACE1 i BACE2 pertanyen a una mateixa família de proteases que tallen pèptids de membrana. BACE1 s'expressa en diversos teixits, inclòs el cervell, on talla la proteïna precursora d'amiloide (APP), fet que inicia la formació dels pèptids amiloide β presents en les plaques del cervell de pacients amb la malaltia d'Alzheimer. Per aquest motiu, la inhibició farmacològica de BACE1 s'ha proposat com a estratègia terapèutica per al tractament de l'alzheimer. En canvi, BACE2 es troba en major abundància en els illots pancreàtics, on inhibeix la secreció d'insulina de les cèl·lules beta del pàncrees.

Estudis previs del grup van demostrar que l'absència de BACE2 recuperava la secreció d'insulina afectada per l'efecte tòxic de la sobreexpressió de l'hormona amilina humana a les cèl·lules beta. Aquests resultats van portar als investigadors a plantejar-se la possibilitat que la inhibició de BACE2 podria ser una nova estratègia per al tractament de la DM2. Per això, però, era necessari comprovar les possibles conseqüències de l'absència de BACE2 sobre el control del metabolisme. Amb aquesta finalitat, es va administrar una dieta rica en greixos, que indueix alteracions en el metabolisme, a dos grups de ratolins.

ls resultats van indicar que els rosegadors deficients en BACE2 van guanyar més pes que els ratolins del grup de control, no modificats. Aquest efecte anava precedit per una major ingesta d'aliment i una alteració en els senyals inhibitoris de la insulina i de la leptina a l'hipotàlem. A més, els ratolins deficients en BACE2 presentaven nivells més alts d'insulina en sang i una major resistència a la insulina induïdes per la dieta, evidents abans de l'aparició de l'obesitat.

En resum, l'estudi demostra que la supressió de BACE2 comporta un major augment de pes corporal, hiperfàgia, hiperinsulinèmia i resistència a la insulina en ratolins alimentats amb una dieta obesogènica. Aquesta troballa planteja la necessitat de reconsiderar l'ús d'inhibidors de BACE2 per al tractament de la diabetis, així com l'ús d'inhibidors de BACE1 per al tractament de l'alzheimer, ja que la majoria d'aquests fàrmacs no tenen selectivitat i també poden inhibir l'activitat de BACE2.

Aquest treball ha estat finançat per l'Instituto de Salud Carlos III, cofinanciat pel Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER; Unión Europea, Una manera de hacer Europa) i pel CIBERDEM.

Resum gràfic dels resultats de la investigació.


Artícle de referència

Díaz-Catalán D, Alcarraz-Vizán G, Castaño C, de Pablo S, Rodríguez-Comas J, Fernández-Pérez A, Vallejo M, Ramírez S, Claret M, Parrizas M, Novials A, Servitja JM. BACE2 suppression in mice aggravates the adverse metabolic consequences of an obesogenic diet. Mol. Metab.;53:101251 (2021). doi: 10.1016/j.molmet.2021.101251.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221287782100096X?via%3Dihub