L’avenç encara es troba en fase d’investigació, però obre una nova via en la prevenció cardiovascular i en el tractament de persones amb hipercolesterolèmia greu. Aquesta teràpia actua directament a nivell genètic i majoritàriament en les cèl·lules del fetge, el gran regulador del colesterol en l’organisme. El tractament, anomenat VERVE-102, busca aconseguir amb una sola administració un efecte que actualment requereix medicació crònica o injeccions repetides per tota la vida.
La hipercolesterolèmia és un dels principals factors de risc de malaltia cardiovascular. El colesterol elevat no acostuma a provocar símptomes, però amb els anys pot afavorir l’acumulació de greix a les artèries i augmentar el risc d’infart, ictus o problemes de circulació a les extremitats.
Què és el colesterol LDL?
Les lipoproteïnes de baixa densitat, més conegudes com a colesterol LDL, són una de les formes majoritàries de transport del colesterol a la sang, juntament amb les HDL i altres lipoproteïnes riques en triglicèrids. Sovint se l’anomena “colesterol dolent” perquè, quan està elevat durant molt de temps, es diposita dins la paret de les artèries.
Aquests dipòsits poden formar plaques d’ateroma, que són acumulacions de colesterol i altres substàncies dins la paret arterial. Amb el temps, poden fer que les artèries siguin més estretes i rígides, un procés conegut com a ateroesclerosi, i augmentar el risc d’infart, ictus o problemes de circulació.
El colesterol és necessari per a l’organisme, però es recomana mantenir-lo dins dels anomenats objectius de control del colesterol LDL que depenen del risc cardiovascular de cada persona. Una mateixa xifra de colesterol LDL pot tenir significats diferents segons l’edat, els factors de risc i si la persona ja ha tingut un problema cardiovascular.
Com actua la nova teràpia?
La teràpia actua sobre el gen de la proteïna PCSK9. Aquest gen dona instruccions al fetge per fabricar la proteïna PCSK9, la funció de la qual està relacionada amb la captació del colesterol LDL. Quan aquesta proteïna augmenta, el fetge té menys capacitat per retirar colesterol LDL de la sang. Hi ha algunes persones en les quals aquest gen, el seu ADN, presenta una variació de codi. Això el fa molt actiu, i en produir molta quantitat de proteïnes PCSK9 la capacitat del fetge de retirar LDL està molt reduïda. Aquestes persones tenen nivells de colesterol en sang molt elevats i una de les formes genètiques de la malaltia anomenada hipercolesterolèmia familiar.
VERVE-102 està dissenyada per “apagar” aquest gen dins les cèl·lules hepàtiques. Per aconseguir-ho, utilitza nanopartícules lipídiques, petites partícules de greix que transporten ARN fins al fetge. Un cop dins les cèl·lules, aquest ARN guia el sistema d’edició fins al punt concret de l’ADN que es vol modificar.
La tecnologia s’anomena edició de bases, cada un dels baules de la cadena de l’ADN. Es pot entendre com una correcció molt precisa d’una lletra del codi genètic. En lloc de tallar l’ADN, el sistema canvia una lletra per una altra i aconsegueix que el gen PCSK9 deixi de funcionar.
Quan es modifica l’ADN de la proteïna PCSK9 la quantitat de proteïnes PCSK9 que es produeixen és baixa o molt baixa, i com a conseqüència, el fetge pot eliminar més colesterol LDL de la sang.
Per què es considera un canvi de paradigma?
Aquest tractament es considera un possible canvi de paradigma perquè planteja passar d’un tractament continuat a una intervenció d’una sola vegada. La majoria dels tractaments actuals per al colesterol s’han de prendre o administrar de manera repetida per mantenir l’efecte protector.
Les estatines, per exemple, són el tractament més utilitzat i han demostrat reduir el risc d’infarts i d’ictus. També hi ha altres fàrmacs, com l’ezetimiba, l’àcid bempedoic o les injeccions periòdiques que bloquegen en la sang a la proteïna PCSK9 o redueixen la seva producció. Aquests tractaments poden ser molt eficaços, però necessiten continuïtat.
Aquí apareix un dels grans reptes del colesterol: l’adherència al tractament. Fins a 5 de cada 10 persones abandonen la medicació durant el primer any. Com que el colesterol alt no sol donar símptomes, algunes persones deixen el tractament quan es troben bé o quan no perceben un benefici immediat.
Una teràpia capaç de mantenir l’efecte amb una sola infusió podria ajudar a superar aquest problema. Tot i això, encara s’ha de demostrar que aquest benefici es manté a llarg termini i que el tractament és segur en grups més amplis de persones.
Un efecte inspirat en una protecció natural
La diana del tractament, el gen PCSK9, és interessant perquè algunes persones neixen amb alteracions genètiques que fan que aquesta proteïna funcioni poc o gens. Aquestes persones solen tenir nivells molt baixos de colesterol LDL i un risc cardiovascular menor. Just el cas contrari que el de les persones hipercolesterolèmia familiar que hem mencionat prèviament.
La nova teràpia intenta reproduir aquest efecte protector, però, en lloc de bloquejar temporalment la proteïna, busca modificar el gen que en controla la producció. Si l’edició genètica es manté en el temps, l’efecte podria durar anys, tot i que aquesta possibilitat encara s’ha de confirmar amb seguiments més llargs.
Quins resultats s’han observat?
Els primers resultats provenen d’un assaig clínic de fase 1b amb 35 persones tractades. En aquesta fase, l’objectiu principal és estudiar la seguretat i començar a identificar quina dosi pot tenir més efecte.
La dada més rellevant és que, amb la dosi més alta estudiada, el colesterol LDL es va reduir més d’un 60% i l’efecte es va mantenir durant almenys dotze mesos. Aquesta reducció és important perquè el LDL és una de les principals dianes del tractament cardiovascular.
Els resultats també indiquen que l’efecte és dependent de la dosi: les dosis més altes aconsegueixen una reducció més marcada del colesterol. Això suggereix que com més cèl·lules del fetge queden editades, més gran és l’impacte sobre els nivells de LDL.
Un altre aspecte destacat és la durada de l’efecte. Les cèl·lules del fetge es renoven de manera natural, però la reducció del colesterol es manté més enllà d’aquest període inicial. Això reforça la hipòtesi que la modificació podria persistir en el temps e indicaria que aquesta modificació es transmet d'una cèl·lula editada a les seves cèl·lules filles durant la divisió cel·lular hepàtica.
Quan podria estar disponible?
La data de disponibilitat general depèn dels resultats dels assajos clínics en curs. L’estudi actual es va iniciar el 2024 i està previst que continuï fins al 2027.
Després caldran assajos més amplis per confirmar l’eficàcia, la seguretat i quins perfils de pacients se’n podrien beneficiar més. Aquest procés és necessari perquè una teràpia que modifica l’ADN ha de demostrar garanties sòlides abans d’arribar a la pràctica clínica.
La teràpia ha rebut una designació de via ràpida per part de l’agència reguladora dels Estats Units, un mecanisme que pot accelerar la revisió si els resultats continuen sent favorables. Tot i això, encara hauran de passar uns quants anys abans que es pugui valorar una possible aprovació per a ús general.
Avui, el control del colesterol continua basant-se a valorar el risc cardiovascular global, mantenir hàbits de vida saludables i utilitzar tractament farmacològic quan està indicat. La nova teràpia planteja una possible eina futura per a persones amb alt risc cardiovascular o amb formes de colesterol elevat de causa genètica difícils de controlar.
Un avenç prometedor, però encara en estudi
Els resultats preliminars mostren que una sola infusió podria reduir de manera sostinguda el colesterol LDL en persones amb alt risc cardiovascular. Tot i això, encara cal confirmar-ne l’eficàcia i la seguretat en assajos més amplis i amb un seguiment més llarg.
Mentrestant, el control del colesterol continua basant-se en la detecció precoç, la valoració individual del risc cardiovascular, els hàbits de vida saludables i els tractaments disponibles quan estan indicats.
INFORMACIÓ DOCUMENTADA PER:
Dr. Emilio Ortega, Servei d'Endocrinologia i Nutrició de l’Hospital Clínic Barcelona
